12 ноября 2015г.
Несмотря на накопленный опыт применения лекарственных средств для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, ишемическая болезнь сердца (ИБС), по-прежнему остается важнейшей эпидемиологической и социальной проблемой, характеризуется высоким показателем смертности, сравнимым и даже превышающим таковой при онкологических заболеваниях. Так, в частности, анализ медико-демографических показателей в Российской Федерации в 2009г. показал, что уровень ежегодной смертности больных стабильной стенокардией, самой многочисленной группы больных ИБС, составляет 2–3% (Медико-демографические показатели в Российской Федерации в 2009 году. Статистические материалы. М., 2010). Качество жизни такой категории больных, как правило, низкое, со значительными ограничениями в повседневной жизни из–за возникающих приступов стенокардии. В связи с этим, лечение больных стабильной стенокардией по–прежнему находится в центре внимания практических врачей.
Длительное время для купирования и профилактики приступов стенокардии традиционно использовались нитраты. В последние годы с изменением взглядов на патогенез ИБС и возможности современной фармакотерапии, частота назначения нитропрепаратов при стабильной стенокардии значительно снизилась, однако, актуальность применения антиангинальных лекарственных средств по-прежнему остается высокой.
В связи с этим, большой интерес представляет изучение антиангинальной эффективности активаторов калиевых каналов, наиболее известным представителем которых является никорандил. Действие никорандила основано на сочетании нитратоподобных свойств и способности активировать калиевые каналы, что приводит к гиперполяризации клеточной мембраны, сопровождается усилением выхода ионов калия из мышечных клеток, расположенных в артериях, что приводит к расслаблению гладких мышц сосудов артерий и артериол (2).
К настоящему времени накоплена достаточная доказательная база по изучению антиангинальной и кардиопротективной эффективности никорандила, что определяет его преимущества перед другими антиангинальными средствами, включая нитраты (7,8). В связи с этим несомненный интерес представляет сравнительное изучение антиангинальной эффективности и безопасности активатора калиевых каналов никорандила и нитропрепаратов у больных стабильной стенокардией по динамике степени выраженности стенокардического синдрома, переносимости физических нагрузок и качества жизни такой категории больных.
Цель исследования: сравнительное изучение антиангинальной эффективности и безопасности применения никорандила и изосорбида динитрата для профилактики и купирования приступов стабильной стенокардии у больных ИБС.
Материал и методы
Под наблюдением находились 78 больных ИБС в возрасте от 47 до 70 лет (ср. возраст – 58,6±5,8 лет, муж.- 55, жен. - 23). Группы больных, принимавших никорандил (30 больных- 1 группа) и нитраты (48 больных – 2 группа), были сопоставимы по полу, возрасту, ФК стенокардии, анамнестической длительности заболевания. Верификация ИБС осуществлялась на основании типичной клинической картины заболевания, анамнестических указаний на перенесенный инфаркт миокарда, результатов функциональных нагрузочных проб и ЭхоКГ – признаков локальной асинергии ЛЖ. Перенесенный инфаркт миокарда в анамнезе был подтвержден данными ЭКГ и ЭхоКГ.
В качестве никорандила применялся препарат Кординик в начальной дозе 10 мг 3 раза в сутки, при недостаточной антиангинальной эффективности – по 20 мг трижды в сутки. Количество больных, получавших кординик в дозе 30 мг/сут. составило - 64 %, 60 мг/сут -36 %. Препараты изосорбида динитрата (кардикет и нитросорбид) применялись в стандартных дозировках в зависимости от степени выраженности стенокардического синдрома.
Методы оценки эффективности проводимой терапии включали анализ гемодинамических показателей (ЧСС, АД), ЭКГ, толерантность к физической нагрузке, суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру. Интенсивность болевых ощущений определялась по шкале Борга.
Результаты исследования и их обсуждение
Анализ полученных результатов свидетельствует о том, что достоверная антиангинальная эффективность кординика у больных со стенокардией напряжения отмечается через 1 месяц непрерывной терапии с последующим усилением действия, что указывает на отсутствие эффекта привыкания к этому препарату. Так, в частности, частота приступов стенокардии через 4 недели терапии кордиником снизилась на 49%, через 12 недель на 60% (р<0,05, р<0,05 соответственно). Интенсивность ангинозных приступов (по шкале Борга), составлявшая 2,8±0,6 балла до лечения, достоверно уменьшилась через 4 недели лечения кордиником до 2,1±0,5 балла и через 12 недель лечения до 1,9±0.6 баллов (р<0,05, р<0,05 соответственно). Применение препаратов изосорбида динитрата через 1 месяц лечения по эффективности несколько уступало кординику, но эти данные не были достоверными: частота приступов стенокардии в неделю через 4 недели лечения снизилась на 67% (р<0,05), однако через 12 недель терапии этот показатель составил 56% (р<0,05). Отметим, что течение первых четырех недель антиангинальная эффективность наблюдалась в обеих группах. В группе изосорбида динитрата проценты были выше, что объяснимо тем, что препарат имеет выраженный периферический вазодилатирующий эффект. Однако, через 12 недель антиангинальная эффективность кординика усилилась, у изосорбида динитрата – снизилась. Данный результат связан с возникающей толерантностью к нитропрепаратам ( эффект ускользания ) и, возможно, с дополнительными влияниями кординика на эндотелиальную дисфункцию.
Результаты пробы с физической нагрузкой подтверждали субъективные показания больных о повышении переносимости физических нагрузок. Средняя продолжительность нагрузки до возникновения приступа стенокардии через 4 недели терапии кордиником достоверно возросла на 56% ((р > 0,05), оставаясь на таком же уровне до конца наблюдения. Общий объем выполненной работы увеличился на 38% и 51% через 4 и 12 недель лечения кордиником, соответственно (p<0,05 в обоих случаях). В группе изосорбида динитрата средняя продолжительность нагрузки до возникновения приступа возросла на 61% (р<0,05), через 4 недели, и снизилась до 52% (р<0,05) после 12 недель терапии. Общий объем выполняемых работ увеличился на 45% (р<0,05) в первые 4 недели и снизился до 40% (р<0,05) после 12 недель приема препарата.
По данным Холтеровского мониторирования ЭКГ количество эпизодов ишемии у больных 1-й группы через 4 недели применения кординика снизилось на 64% (р> 0,05), у больных 2-й группы – на 68% (р> 0,05); через 12 недель на 73% и 59% соответственно (р> 0,05, р> 0,05).
Антиангинальный и антиишемический эффекты кординика можно объяснить наличием активной, мобильной нитратной группы и остатка амида никотиновой кислот, которые определяют два механизма спазмолитического эффекта на основании объединения свойств органических нитратов и модуляторов калиевых каналов (2). Первый механизм обусловлен активацией аденилатциклазы, что приводит к внутриклеточному накоплению гуанидилмонофосфата и, как следствие, к увеличению продукции эндотелийзависимого фактора релаксации; второй — связан с открытием калиевых каналов, усилением проводимости ионов калия, что приводит к гиперполяризации мембран и, соответственно, к расслаблению гладких мышц сосудов, к периферической вазодилатации и коронародилатирующему действию (4,6,8).
Важным аспектом фармакотерапии любого заболевания является переносимость лекарственных препаратов. Переносимость кординика у 23 (76,7 %) пациентов была хорошей, у 7 –х (23,3%) - удовлетворительной. В качестве нежелательных явлений следует отметить возникновение головных болей, головокружения, тошноты. Основным побочным эффектом, связанным с назначением кординика, являлась головная боль, обусловленная дилатацией мозговых вен (1). Данный эффект объясняется наличием в формуле кординика активной мобильной нитратной группы. У большинства пациентов отмечали нивелирование этого симптома через 1–3 дня регулярного приема препарата либо предупреждали его возникновение путем постепенного повышения дозы препарата. Другие описанные побочные эффекты исчезали при регулярном приеме кординика и не требовали отмены препарата. Экспериментальные данные, результаты клинических исследований зарубежных авторов (3,7,8) свидетельствуют не только о высокой антиангинальной эффективности модуляторов калиевых каналов, а также о некоторых преимуществах препаратов данной группы препаратов перед другими антиангинальными средствами. Так, например, в отличие от существующих антиангинальных средств нитратной структуры к действию никорандила не выявлено развития толерантности (5).
В группе больных ИБС, принимавших в качестве антиангинальных лекарственных средств препараты изосорбида динитрата, у 6 ( 12,5 %) больных отмечались выраженные головные боли, что послужило отменой препарата в 5 случаях ( 10,4 %).
Таким образом, на фоне проводимого лечения в обеих группах достигнуты положительные результаты: урежение приступов стенокардии, повышение толерантности к нагрузке, снижение количества эпизодов ишемии на ЭКГ при холтеровском мониторировании. Однако, эффективность кординика была достоверно больше с сохранением полученного результата длительней в сравнении с изосорбитом динитратом. Прием никорандила не вызывал толерантности в отличие от нитропрепарата и обладал лучшей переносимостью.
Применение активатора калиевых каналов никорандила (Кординик) является современным перспективным направлением антиангинальной терапии пациентов с ИБС.
Список литературы
1. Бадриддинова Л. Ю., Юргель Н. В., Кукес В. Г., Павлова Л.И. Фармакодинамика и клиническая эффективность никорандила. Клиническая фармакология и терапия 2009; 6: 124-125
2. Белоусов Ю.Б. Применение никорандила при сердечно-сосудистых заболевания и оптимизация схем его назначения. Архив внутренних болезней. 2012 №1(3): 2-3.
4. Гиляревский С.Р. и соавт. Роль альтернативных подходов к противоишемической терапии у больных со стабильным течением ишемической болезни сердца. Кардиология 2013; 11(6): 84-88.
5. Horinaka S. Use of nicorandil in cardiovascular disease and its optimization. Drugs 2011;71 (9): 1105-1119.
6. K. Stoschitzky1, et al. No evidence of nitrate tolerance with Nicorandil. Poster session 3 Citation: European Heart Journal 2012;Vol.32(Abstract Supplement):470
7. Rezkalla SH, Kloner RA. Preconditioning in humans. Heart Fail Rev. 2007;12 (3-4): 201-206.
8. Sekiya M, et al. Effects of thelong-term administration of nicorandil on vascular endothelial function and the progression of arteriosclerosis. J Cardiovasc Pharmacol. 2005 Jul;46(1):63-7
9. Zhu WL, et al. Double-blind, multicenter, active-controlled, randomized clinical trial to assess the safety and efficacy of orally administered nicorandil in patients with stable angina pectoris in China // Circ J. 2007 Jun;71(6):826-33
