13 ноября 2015г.
Получение новых биологически активных соединений на базе биогенных веществ является перспективным направлением в синтетической органической химии. Соединения, будучи биогенными, быстро проникают в ткани организма с оказанием узкого биологического действия. Известно, что 4-ацил-2,4- диоксобутановые кислоты и её производные оказывают различные фармакологические эффекты [2-6]. Представляло интерес ввести адамантильный фрагмент в матрицу данных кислот для получения продуктов с потенциальными биологическими свойствами, в частности, с противовоспалительной активностью.
С этой целью нами синтезированы по реакции Штаудингера трифенилфосфазины адамантаноилдиазометана (Iа-в), которые при взаимодействии с 4-ацил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновыми кислотами (IIа-е) в реакции диаза-Виттига образуют с хорошими выходами 2-[2-(3-R1-адамантан-1-ил)-2- оксоэтилиденгидразино]-4-ацил-4-оксобут-2-еновые кислоты (IIIа-з). Фосфазины Iа,б взаимодействуют с 5- арил-4-R-фуран-2,3-дионами (IVа-в) с образованием 2-[2-(3-R1-адамантан-1-ил)-2-оксоэтилиденгидразоно]-5- арил-4-R3-фуран-3(2H)-онов (Vа-г) с хорошими выходами (см. схему 1). Реакции проводили в среде абсолютного толуола при комнатной температуре.
Схема 1
I: R1=H (а), Br (б), Cl (в);
II: R2=C6H5 (a), 4-CH3C6H4 (б), 4-CH3OC6H4 (в), 2,4-CH3OC6H3 (г), C4H3O (д), C4H3S (е);
III: R1=H, R2=C6H5 (а), 4-C6H4 (б), 4-CH3OC6H4 (в), 2,4-CH3OC6H3 (г), C4H3S (д), C4H3O (е), R1=Cl, R2=2,4- CH3OC6H3 (ж), 4- CH3C6H4 (з);
IV: R3=H, R4= 4-CH3OC6H4 (а), 4-BrC6H4 (б), R3=C6H5CO, R4=C6H5 (в);
V: R1=H, R3=H, R4= 4-CH3OC6H4 (а), 4-BrC6H4 (б), R3=C6H5CO, R4=C6H5 (в), R1=Br, R3=C6H5CO, R4=C6H5 (г).
Соединения IIIа-з – светло-жёлтые или жёлтые кристаллические вещества, растворимые в ацетонитриле, диоксане, труднорастворимые в толуоле, хлороформе, нерастворимые в алканах и воде. Соединения Vа-г – жёлтые кристаллические вещества, легкорастворимые в ДМСО, ДМФА, ацетоне, толуоле, труднорастворимые в ацетонитриле, диэтиловом эфире, нерастворимые в алканах и воде. Структура производных IIIа-з, Vа-г доказана методами ИК- и ЯМР 1H-спектроскопией. ИК-спектры записаны на приборе ФСМ-1202 (Россия) в вазелиновом масле. Спектры ЯМР 1Н – на спектрометре Varian – Mercury Plus-300 (рабочая частота 300 МГц) в ДМСО-d6, внутренний стандарт – ГМДС. Химическую чистоту соединений и протекание реакции контролировали методом ТСХ на пластинках «Sorbfil» тип ПТСХ П-А-УФ-254 в системах эфир-бензол-ацетон, 10:9:1, этилацетат-гексан, 5:1. Пятна детектировали УФ-излучением.
Противовоспалительная активность соединений III а-з, Vа-г была изучена на белых нелинейных крысах обоего пола массой 180-250 г на модели острого экссудативного воспаления, которое индуцировали субплантарным введением 0,1 мл 1%-ного раствора каррагенина [1]. Исследуемые вещества, а также препарат сравнения – диклофенак натрия вводили перорально в дозе 25 мг/кг в виде взвеси в 2% крахмальном растворе за 1 час до моделирования воспаления Каждое соединение испытывали на 6 животных. О наличии противовоспалительной активности судили онкометрически через 1, 3, 5 часов после введения агента воспаления, вычисляя средний процент прироста конечности к контролю и процент торможения отёка.
Статистическую обработку результатов исследования проводили методом вариационных рядов. Различия между показателями оценивали с помощью парного критерия Стьюдента, достоверными считали результаты при p < 0,05.
Исследования показали наличие флоголитического действия различной степени выраженности у 10 веществ (рис. 1). При этом через 1 час после введения флогистика 9 соединений (III б,в,д,е, V а-г) проявили антиэкссудативную активность в пределах 46,13-68,91% (Р<0,05). Через 3 часа наблюдения у 10 соединений (III а-е,з V а-г) был отмечен противовоспалительный эффект в пределах 28,41-49,13% (Р<0,05), а через 5 часов наблюдения специфическая активность сохранялась у 9 веществ (III а-в,д,е,з V а,б,г) в пределах 38,37-57,26%. У 8 веществ в первый час исследования отмечен противовоспалительный эффект, сопоставимый с уровнем диклофенака. Вероятно, наличие выраженного антиэкссудативного действия в первый час может быть обусловлено параллельным развитием антигистаминного эффекта у данных соединений. 2- Гидразонопроизводные IIIб,е, Vб,г действовали на уровне эталона на 3 часе наблюдения, а также 3 вещества (IIIб, Vб,г) проявили достоверный эффект, сопоставимый с действием диклофенака на 5 часе эксперимента. При этом 2 соединения (IIIб, Vг) действовали на уровне препарата сравнения во все сроки наблюдения.
Рис.1. Противовоспалительная активность изученных соединений Данные достоверны: * - по отношению к контролю (p < 0,05);
** - по отношению к диклофенаку (p < 0,05);
Установленые закономерности связи строения и противовоспалительного действия будут использованы нами для синтеза новых биологически активных производных 3-R- адамантаноилметиленгидразонов 4-ацил-2,4-диоксобутановых кислот и 5-арил-4-R-фуран-2,3-дионов.
Список литературы
1. А.Н. Миронов (ред.), Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств., Гриф и К, Москва (2012).
2. А.С. Кузнецов, Ф.В. Собин, В.Ю. Кожухарь, Н.А. Пулина, Глобальный научный потенциал. Биотехнологии и медицина, 4, 8-11 (2013).
3. Н.А. Пулина, А.И. Краснова, Т.А. Юшкова и др., Вопр. биол., мед. и фарм. химии, 4, 26-30 (2013).
4. Н.А. Пулина, А.С. Кузнецов, Т.Ф. Одегова и др., Вопр. биол., мед. и фарм. химии, 8, 3-7 (2013).
5. Н.А. Пулина, Ф.В. Собин, Б.Я. Сыропятов и др., Хим-фарм. журн., 46(12), 80-83 (2012).
6. Н.А. Пулина, Ф.В. Собин, В.Ю. Кожухарь и др., Хим-фарм. журн., 48(1), 14-17 (2014).
