17 мая 2020г.
Инфекционный мононуклеоз – одна из часто встречаемых форм Эпштейна-Барр-вирусной инфекции (ВЭБ-инфекции), характеризующаяся циклическим течением с синдромом интоксикации, катаральной ангиной, лимфаденопатией, гепатоспленомегалией, специфическими изменениями гемограммы [2, 5].
Вирус Эпштейна-Барр, пролиферируя в лимфоидной ткани, нарушает механизмы иммунного ответа, подавляет продукцию эндогенных интерферонов, блокирует апоптоз. Несостоятельность иммунного ответа приводит к затяжному (до 6 мес.) и хроническому (свыше 6 мес.) течению вирусной инфекции, в ходе которой усугубляются и иммунологические нарушения, развивается вторичный иммунодефицит, способствующий формированию аутоиммунных заболеваний и злокачественного опухолевого роста у генетически предрасположенных пациентов [1, 3, 6, 7].
С целью изучения иммунопатологических основ индивидуальных различий течения инфекционного мононуклеоза, проведён анализ морфологического исследования увеличенных лимфатических узлов 26 пациентов в возрасте от 18 до 39 лет. Пациенты находились на стационарном лечении в ГБУЗ «Инфекционная клиническая больница №3 Департамента здравоохранения города Москвы» за период 2006- 2014 гг. и в ФГБУЗ «Федеральный научно-клинический центр специализированных видов медицинских технологий Федерального медико-биологического агентства» за период 2009-2020 гг. У всех клинически, а затем лабораторно был подтверждён диагноз: «Инфекционный мононуклеоз Эпштейна-Барр-вирусной этиологии».Эксцизионная биопсия лимфатических узлов выполнялась с целью проведения дифференциального диагноза с ВЭБ-позитивной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой, классической лимфомой Ходжкина.
У большинства пациентов (23 случая) лимфатические узлы начинали увеличиваться в размерах с первых дней болезни одновременно с синдромом острого тонзиллита, отмечалась отёчность подкожной жировой клетчатки вокруг лимфатических узлов. У всех пациентов имело место поражение подчелюстных, затылочных, передних и задних шейных лимфатических узлов. При пальпации они были плотные, множественные (в виде «пакетов» или «цепочек»), малоболезненные. Кожа над лимфатическими узлами не изменялась. В 15 случаях в патологический процесс вовлекались также надключичные и подключичные лимфатические узлы, в 5 случаях увеличивались также локтевые, паховые и бедренные лимфатические узлы. В 4 случаях имела место генерализованная лимфаденопатия с поражением внутригрудных и мезентериальных лимфатических узлов.
В 6 случаях биопсия выполнялась в течение первой недели заболевания, в 18 случаях – на 2 неделе, в 2 случаях – на 3 неделе.
В 15 случаях заболевание протекало в среднетяжёлой форме, в 11 случаях – в тяжёлой форме. Критерии тяжести: выраженность общей интоксикации, степень увеличения лимфатических узлов, характер поражения рото- и носоглотки, выраженность гепатолиенального синдрома, изменения в гемограмме[3].
В 10 случаях при среднетяжёлой форме и во всех случаях при тяжёлой форме для лечения применялся циклоферон внутривенно по базовой схеме, с суммарной дозой 2,5 – 3,0 г.
При макроскопическом исследовании лимфатические узлы характеризовались округлой и овоидной формой, диаметрами от 1,0 см до 3,0 см в наибольших измерениях. Наружная поверхность лимфатических узлов была гладкая, местами – шероховатая, на разрезе ткань белесовато-сероватого цвета, в 5 случаях – с небольшими кровоизлияниями.
При гистологическом исследовании в поражённых лимфатических узлах на ранней стадии болезни (эксцизионной биопсии на первой неделе заболевания) выражена фолликулярная гиперплазия (рис. 1), которая связана с поступлением в организм антител, стимулирующих В-клеточный ответ, и характеризуется увеличением фолликулов, расширением центров размножения[4].Фолликулы сохраняют мантийную зону, состоящую из В-лимфоцитов. В герминативных центрах – поляризация центробластов и центроцитов, малые Т-лимфоциты, фолликулярные дендритные клетки и реактивные макрофаги. Иммунобласты с заметными ядрышками в ядрах и широкой цитоплазмой. Также отмечается пролиферация моноцитоидных В-лимфоцитов. Эти изменения сочетаются с появлением плазматических клеток в мозговых тяжах и межфолликулярной паренхиме. В 2 случаях присутствуют крупные скопления иммунобластов с высокой митотической активностью и очаговые некрозы.
На более поздних стадиях заболевания при гистологическом исследовании во всех случаях отмечается расширение паракортикальной зоны за счёт пролиферации В- и Т-лимфоцитов (рис. 2). Также присутствуют немногочисленные интердигитирующие клетки ретикулума, клетки Лангерганса, гистиоциты. В 15 случаях в паракортикальной зоне видна бластная гиперплазия, заметны многоядерные клетки и апоптотические ядра. В 5 случаях выявляются клетки типа Березовского – Штернберга. Во всех случаях встречаются плазмоциты, заметны мелкиекровеносные сосуды.Также в 8 случаях имеет место синусовый гистиоцитоз, характеризующийся расширением просвета синусов, которые заполняют гистиоциты.
При иммуногистохимическом (ИГХ) исследовании В-лимфоциты экспрессируют пан-В-клеточные антигены: CD20 (рис. 3), CD79αи РАХ-5. В-лимфоциты реактивных герминативных центров экспрессируют CD10 и BCL6 и не экспрессируют BCL2. Положительная реакция клеток первичных фолликулов и мантии к BCL-2.Моноцитоидные В-клетки экспрессируют антигены CD20, CD79α, РАХ-5.
Положительные реакции плазматических клеток к CD38 и CD138.
Т-лимфоциты экспрессируют пан-Т-клеточные антигены: CD3 (рис. 4), CD5, CD7, CD43.Паракортикальная гиперплазия c преобладанием пролиферации Т-лимфоцитов. При среднетяжёлой форме заболевания – превалирование CD4+ Т-лимфоцитов хелперов над цитотоксическими CD8+ Т- лимфоцитами супрессорами. При тяжёлой форме – равномерное количество CD4+ Т-лимфоцитов хелперов и CD8+ Т-лимфоцитовсупрессоров (рис. 5 и 6).
Во всех случаях с применениемдля лечения циклоферона – увеличение CD8+ Т-лимфоцитов. Гистиоциты экспрессируют CD68, CD163, фолликулярные дендритные клетки – CD21, CD23 (рис. 7), CD35, интердигитирующие дендритные клетки – S100.
Иммунобласты, включая похожие на клетки Березовского – Штернберга, окрашены в виде смеси В- и Т-клеток, которые экспрессируют латентный мембранный протеин 1 (LMP1). Положительная реакция от 15 до 30% иммунобластов 5 случаев кCD30, отрицательная – к CD15.
Во всех случаях заболевания и среднетяжёлой, и тяжёлой формы отмечено снижение NK-клеток.
Индекс пролиферативной активности Ki-67 распределён неравномерно, до 80% при тяжёлых формах заболевания, с тенденцией к сгущению в паракортикальной зоне (рис. 8).
Выводы:
1.
Эксцизионная биопсия увеличенных лимфатических узлов при инфекционном мононуклеозе, как правило, выполняется с целью проведения дифференциального диагноза с лимфомой (ВЭБ-позитивной крупноклеточной В-клеточной лимфомой и классической лимфомой Ходжкина).
2.
При инфекционном мононуклеозе в поражённых лимфатических узлах на первой неделе заболевания выражена фолликулярная гиперплазия, на 2-3 неделях – расширение паракортикальной зоны.
3.
Паракортикальная гиперплазия характеризуется преобладанием пролиферации Т-лимфоцитов с превалированием CD4+ Т-лимфоцитов хелперов над CD8+ Т-лимфоцитами супрессорамипри среднетяжёлой форме заболевания, равномерным количеством CD4+Т-лимфоцитов хелперов и CD8+ Т- лимфоцитов супрессоров – при тяжёлой форме.
4.
В результате назначения циклоферона
происходит более интенсивная деструкция заражённых клеток за счёт увеличения CD8+ Т-лимфоцитов, с последующейинактивацией вируса в межклеточном пространстве специфическими антителами. В результате реализуется более быстрое прекращение активной репликации вируса и, соответственно, прекращение вирусемии.
5.
Снижение NK-клеток в лимфатических узлах при инфекционном мононуклеозе может свидетельствовать о ведущей роли Т-киллеров в уничтожении вируса Эпштейна-Барр.
6.
При инфекционном мононуклеозе присутствие CD30-позитивных клеток типа Березовского – Штернберга, может вызвать подозрение на классическуюлимфомуХоджкина, однако в них отсутствует экспрессия CD15.
Список литературы
1.
Боровская Н. А., Маркелова Е. В., Скляр Л. Ф.
Клиника и диагностика острой инфекции, вызванной вирусом Эпштейна-Барр // Тихоокеанский медицинский журнал. – 2010. – № 3 (41). – С. 65-67.
2.
Инфекционные болезни. Национальное руководство. Краткое издание / под ред. Н. Д. Ющука, Ю. Я. Венгерова. –Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2020. – С. 629-634.
3.
Исаков В. А., Архипова Е. И., Исаков Д. В. Герпесвирусныеинфекциичеловека: руководство для врачей/ под ред. В. А. Исакова. – СПб.: СпецЛит,2013. – 2-е изд., перераб. и доп. – 670 с.: ил.
4.
Морфологическая диагностика патологии лимфатических узлов / Д. Райт, Б. Эддис, Э. Леонг. – М. мед. лит., 2008. – С. 17.
5.
Руководство по инфекционным болезням/ Под ред. чл.-кор. РАМН, проф. Ю. В. Лобзина. 3-е, доп. и перераб. – СПб.: «Издательство Фолиант», 2003. – С. 418-424.
6.
Berger C. Infections mononucleosis // Ther.
Umsch. – 2003. – № 60 (10). – P. 625-630.
7.
Okano M., Gross G. Advanced therapeutic
and
prophylactic strategies
for
Epstein-Barr virus infection in immunocompromised
patients // Expert.
Rev.
Anti.
Infect. Ther. – 2007. – Vol. 5,
No 3. – P. 403-413.
