18 марта 2018г.
Согласно многочисленным эпидемиологическим исследованиям отмечается чрезмерно высокий уровень внезапной смерти из-за заболеваний сосудов головного мозга у практически здоровых лиц без предварительных симптомов. Наиболее частой причиной является внезапный разрыв нестабильной атеросклеротической бляшки (АСБ), что приводит к тромботической окклюзии в месте разрыва или дистальной эмболизации [4, 8, 9] .Это остается серьезной проблемой профилактической медицины, актуальнейшим направлением становится выявление пациентов с высоким риском, которых можно спасти от инсульта путем вмешательства до разрыва нестабильной АСБ. Одним из основных факторов, определяющих дестабилизацию атеросклеротических бляшек является воспаление, что приводит к большому числу инсультов и инфаркта миокарда [14].
В настоящем обзоре представлены данные о некоторых современных достижениях в определении нестабильных бляшек сонных артерий при использовании методов магнито-резонансной томографии (МРТ), позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ), а так же при комплексном исследовании МРТ и ПЭТ или МРТ и ПЭТ/КТ. Методика МРТ, благодаря превосходному контрастированию мягких тканей, обеспечивает уникальный потенциал для выявления большинства патоморфологических ключевых особенностей уязвимых бляшек сонных артерий. ПЭТ является методом исследования патофизиологических процессов в атеросклеротической бляшке, на основании оценки радиоизотопного накопления в АСБ [19, 40]. Однако, возможности ПЭТ ограничены относительно низким пространственным разрешением, поэтому необходимо использование совместно с ПЭТ методик, позволяющих морфологически локализовать поглощение трейсеров [31].
Оценка морфологии поверхности, размеров и структуры АСБ с использованием МРТ
Для детального изучения структуры атеросклеротической бляшки применяют МРТ высокого разрешения (МРТ ВР) с тканевыми дискриминационными методиками, что позволяет оценивать АСБ сонной артерии благодаря возможности выявления различных тканей, отличающихся гистологически. Ранние фундаментальные исследования были целенаправленны определение in vivo точных характеристик поверхности бляшки [46], гистологический анализ АСБ использовался как золотой стандарт для сравнения. Применяя протокол, включающий времяпролетную МР-ангиографию (3D TOF bright-blood), Yuan et al. описали внешний вид МРТ неповрежденной\ толстой фиброзной покрышки АСБ как непрерывную гипоинтенсивную полосу вблизи яркого просвета сосуда на 3D-TOF изображениях при гладкой поверхности просвета. Разрыв ФП был определен при отсутствии или разрыве гипоинтенсивной полосы, около внутрипросветного гиперинтенсивного сигнала при TOF и T1-взвешенных (T1W) изображениях. В сравнительном исследовании МРТ in vivo с гистологическими результатами у пациентов, обследованных до каротидной эндартерэктомии (КЭ), Mitsumori LM et al обнаружили высокую степень соответствия между выводами, сделанными на основании МРТ результатами гистологического исследования [23]. Выявлено также, что наличие тонкой покрышки АСБ при МРТ ВР связано с высоким риском разрыва[25]. При использовании Т1-, Т2-(T1WI и T2WI)и протон-взвешенных (PDWI) последовательностей совместно с бесконтрастной МР-ангиографией движущаяся кровь имеет гипоинтенсивный МР-сигнал (последовательность с «черной кровью» ― «black blood method»), что существенно повышает контрастность между просветом сосуда и сосудистой стенкой, улучшает качество визуализации компонентов атеромы при МРТ ВР [23, 47].
В недавней работе Li M et [17] оценены преимущества исследования АСБ с применением МРТ ВР с режимами «яркой» и «черной» крови (bright-blood and black-blood MRI) в сопоставлении с дигитальной субтракционной ангиографией (ДСА). Фиброзная покрышка АСБ отображалась как изоинтенсивная (незначительно гипоинтенсивная) в режиме T1WI и как гиперинтенсивная при протон-взвешенной последовательности PDWI и в режиме T2WI, липидное ядро отображалось как изоинтенгсивное или незначительно гиперинтенсивное в T1WI, в небольшой степени гипоинтенсивное в PDWI и гипоинтенсивное на T2WI. У пациентов с неровной поверхностью или изъязвлением покрышки АСБ выявлена прерывистая внутрипросветная полоса в black-blood режиме, темная гипоинтенсивная полоса не была выявлена при 3D TOF или гипоинтенсивная полоса не была сплошной и ровной. Последовательности bright-blood и black-blood в высокой степени коррелировали с усиленной контрастом MRA в определении степени стеноза( Rs = 0.97, P < 0.001). В сравнении с ДСА, чувствительность, специфичность и точность МРТ диагностики стеноза сосуда более ≥50% состаляла 88.9%, 100%, and 97.9%, соответственно. Исследователи пришли к выводу, что использование метода МРТ ВР с применением последовательностей bright-blood и black-blood может точно анализировать ингредиенты атеросклеротических бляшкек. При сопоставлении результатов с ДСА подтверждено, что с использованием МРТ можно точно определить степень сужения артерии при значимом стенозе.
Для количественной оценки распространенности и выраженности атеросклеротического поражения сонных артерий, помимо оценки степени стеноза по традиционным шкалам, при МРТ используют показатель бремени бляшек [13, 42]. . Бремя бляшки вычисляется в области каротидной бифуркации автоматически как отношение объема стенки сосуда/наружного объема стенки сосуда, умноженное на 100% . Выявлено, что некоторые сердечно-сосудистые факторы риска связаны с бременем бляшки сонной артерии и с объемом просвета сосуда [36, 13].
Xia Z. Et al. провели исследование коррелцияций изображений АСБ с использованием МРТ-ВР и гистологической картины у 817 пациентов [45]. Компоненты АСБ оценивали путем измерения площади, занимаемой кальцификацией, богатым липидами некротическим ядром, внутрибяшечным кровоизлиянием, выявляли разрыв волокнистой покрышки бляшки. Морфологию АСБ анализировали путем измерения площади стенки сосуда, толщины стенки и просвета сосуда в области бифуркации общей сонной артерии. Ткани АСБ были отобраны в ходе каротидной эндартерэктомии (КЭ) и исследованы, в том числе с применением иммуногистохимического окрашивания на CD68. Пациентов разделили на группы 2 группы: со стабильной АСБ (п = 462) и с уязвимой АСБ (п = 355) на основании интраоперационного и послеоперационного наблюдения и гистологических исследований. В группе с нестабильной АСБ отмечали увеличение толщины стенки сосуда в области уязвимой бляшки, снижение среднего просвета сосуда в этой области, по сравнению с группой со стабильными АСБ, (р <0,001). Уязвимые АСБ также имели более низкое содержание коллагена, более высокое содержание липидов, а также более высокую экспрессию CD68 в ткани бляшки при гистологическом исследовании (P <0,01). В нестабильных АСБ отмечалась более частая встречаемость богатого липидами некротического ядра (38,1% против 34,3%), кровоизлияния внутри бляшки (26,9% против 22,8%), кальцификации бляшки (45,2% против 40,9%), а также разрыв волокнистой крышки АСБ (36,0% против 39,8%). Отмечалась четкая корреляция данных МРТ и гистологических результатов (р> 0,05). Таким образом, стабильные и уязвимые бляшки сонных артерий имели различную морфологию и состав. МРТ ВР позволяет неинвазивно оценить различные АСБ по количественным и качественным параметрам, проводить стратификацию риска сосудистых заболеваний и их профилактику.
В работе Altaf N et al. [1] было оценено наличие связи внутрибляшечной геморрагии (МРТ Ph (+)) в АСБ сонных артерий с воспалительной инфильтрацией АСБ у 35 симптомных пациентов со стенозами высокой степени в сонной артерии, поступивших для КЭ. В предоперационном периоде в 60% случаев были выявлены МРТ Ph (+) и в 40% случаев были МРТ Ph (-). При гистологическом исследовании в группе МРТ Ph (+) бляшки были с признаками внутрибляшечного кровоизлияния, высокой липидной пропорцией и низким фиброзом. Они также имели более высокие уровни макрофагов и лимфоидных клеток по сравнению с МРТ Ph(-), представлялись более неустойчивыми на основе их морфологии и клеточного состава. Авторы пришли к выводу о корреляции между МРТ Ph и признаками активной болезни бляшки, о связи воспалительной активности и нестабильности АСБ и МРТ Ph (+) бляшек.
Внутрибляшечное кровоизлияние в АСБ определяется как сигнал высокой интенсивности в режиме Т1- при МРТ и его обнаружение тесно связано ишемическими событиями у симптоматомных пациентов. Целью исследования Kurosaki Y et al, опубликованного в 2017г, является проверка гипотезы о том, что высоко интенсивные в режиме T1 бессимптомные бляшки сонной артерии являются фактором риска для последующей церебральной ишемии [16]. Из 1190 обследованных у 96 пациентов были выявлены АСБ с высоко интенсивными сигналами в режиме Т1 при МРТ. Цереброваскулярные события были оценены ретроспективно в период наблюдения 53 месяца. За это время у 4 больных с высоко- интенсивным сигналом в АСБ при Т1-режиме МРТ сонных артерий (4%) и у 3-х пациентов без вышеуказанного сигнала (0,3%) произошли цереброваскулярные ишемические события, что достоверно отличало эти группы. При регрессионном анализе Cox (P <0,01) выявлена связь с возникновением последующих ишемических нарушений мозгового кровообращения.следующих факторов: наличие высоко- интенсивного при Т1- сигнала в АСБ сонной артерии на МРТ (отношение рисков [ОР] 4,2; 95% CI 1.0-17.1, p = 0,04); возраста (HR 1,1; 95% CI 1,0 -1,2; р = 0,003) и сахарного диабета (HR 7,2; 95% CI 1.8-27.4; р = 0,004) . Исследователи пришли к выводу, что обнаружение высоко-интенсивного сигнала в АСБ сонной артерии в Т1- режиме при МРТ может быть потенциальным фактором высокого риска для возникновения последующей церебральной ишемии.
В системном обзоре и мета-анализе предсказательной способности внутрибляшечного кровоизлияния для прогнозирования инсульта или ТИА Saam T et al. обнаружили, что присутствие этого фактора увеличивает в 3,5 раза риск развития будущего сосудистого осложнения [33]. В обзоре Gupta A et al. [12] уточнено, что выявленное при МРТ внутрибляшечное кровоизлияние, истончение или разрыв фиброзной покрышки, богатое липидами некротическое ядро АСБ были предикторами будущего ипсилатерального инсульта или ТИА. Однако, как указали авторы, сила предсказательной значимости пока остается несколько неопределенной для богатой липидами некротической зоны АСБ и истончения/разрыва покрышки, т.к. основаны на данных относительно небольшого количества проспективных обсервационных исследований, которые характеризуют эти отдельные элементы АСБ.
В дальнейших работах Chai JT et al. [5] было проведено количественное исследование богатого липидами ядра АСБ с использованием МР- T2 картирования, данные МРТ сопоставлены с гистологическими препаратами АСБ, полученными после КЭ и с симптомностью бляшек. Выявлена четкая корреляция площади липидной области (%) по картированию Т2 и гистологических показателей, как в отдельных частях бляшек (R = 0,85, р <0,001), так и в АСБ в среднем (R = 0,83, р <0,001). Площадь липидной области (%) на Т2 картах была значительно выше при симптомных АСБ по сравнению с бессимптомными (31,5 ± 3,7% против 15,8 ± 3,1%; р = 0,005), несмотря на аналогичные степени стеноза сонных артерий и лишь небольшое различие в объеме бляшки . Выявлено, что применение Т2 картирования позволяет четко различать симптомные и бессимптомные бляшки с 67% чувствительностью и 91% специфичностью.
В опубликованном в 2017г исследовании Fitzpatrick LA et al. [10] установлено, что пред- и пост- контрастные T1-взвешенные (T1W) изображения были наиболее полезны для идентификации богатых липидами некротических ядер и тонкой волокнистой покрышки АСБ, а TOF МРA и контрастная МРА были очень точны в обнаружении кровоизлияния в АСБ и изъязвления АСБ, соответственно. Выявлены прямые корреляции между изображениями и данными гистологического анализа. Исследователи заключили, что 3Т МРТ является отличным инструментом для оценки уязвимости АСБ и может быть использована даже в небольших клиниках или в больницах с ограниченными ресурсами для стратификации риска сердечо-сосудистых событий у пациента.
МРТ с контрастным усилением, использование «молекулярных зондов» в диагностике нестабильности АСБ
Использование контрастных агентов при МРТ исследовании атеросклеротической бляшки может значительно улучшить оценку объема АСБ, лучше дифференцировать фиброзную покрышку и липидное ядро, оценить неоваскуляризацю АСБ [3, 32].
Для изучения микроциркуляции в атеросклеротических бляшах при динамической контрастной магнито-резонансной ангиографии (ДК-МРА) часто применяется параметр объемного коэффициента трансфера (Ktrans). Целью работы van Hoof RH et.al. [43], опубликованной в 2017г, являлась оценка соответствия параметра Ktrans между двумя областями (всей сосудистой стенкой и избирательно адвентицией) и изучение корреляции с плотностью микрососудов на гистологии. Параметр Ktrans (во всей стенке сосуда и избирательно в адвентиции) был проанализирован у 110 пациентов с симптомной АСБ сонной артерии, высотой более 2 мм при 3T ДК-МРА. Двадцати трём пациентам проведена каротидная эндартерэктомия и сопоставление результатов МРТ с гистологической количественной оценкой плотности микрососудов бляшки с использованием CD31 иммуногистохимии.
Средний адвентициальный параметр Ktrans был на 5% выше (P = 0,003), чем Ktrans всей стенки сосудов, без каких-либо различий для других параметров описательной статистики. Выявили сходные умеренно сильные корреляции Ktrans стенки сосуда и адвентиции с плотностью микрососудов бляшек при гистологии (критерий Пирсона р: 0.59-0.65 [P <0,003] и 0.52-0.64 [P <0,011], соответственно). На основании выявленных корреляций параметра Ktrans стенки сосуда и адвентиции с плотностью микрососудов при гистологии установлено, что этот показатель служит отражением микрососудов АСБ.. Требуется дальнейшая стандартизации параметров ДК-МРА, включая пороговые, для стратификации риска сердечно- сосудистых заболеваний.
Еще большие перспективы в выявлении нестабильных бляшек открываются при применении иммунологических «меток». В исследовании Chan J.M. et al. попытались оценить степень воспаления в АСБ с использованием связанных с супермагнитными оксидами (SPIO) антител, которые служат МРТ- зондом для оценки воспаления в АСБ [6]. Двадцати пациентам (10 – асимптомных, 10 –симптомных) с каротидным стенозом высокой степени (>70%) при МРТ обследовании до КЭ введены конъюгированные с SPIO антитела к VCAM-1 и к Е-селектину. Обнаружили, что симптомные бляшки отличаются от асимптомных АСБ по степени воспаления. Выявлена значительная корреляция МРТ контрастирования и степени воспаления в АСБ (r0,64 p< 0,001) у симптомных пациентов. Применение конъюгированных с SPIO двойных антител позволяет не только оценить эндотелиальную активацию (экспрессию VCAM-1и Е- селектина), но также констатирует скопление макрофагов в местах повреждения бляшек, что является перспективным для оценки воспаления при атеросклерозе.
В работе Qiao H et al [26] проведено дальнейшее тестирование методики функционального молекулярного зонда в диагностике уязвимости АСБ, в основу которого заложен тот фактор, пенистые макрофаги, являющиеся значимым компонентом уязвимой АСБ, содержат значительное количество остеопонтина. Выявили при МРТ более сильное повышение контрастности в области АСБ в Т2 режиме через 24 ч после введения конъюгатов антител к остеопонтину при диете с повышенным содержанием жира в эксперименте. Таким образом, функциональный молекулярный МРТ зонд является существенной новейшей технологией для оценки атеросклероза in vivo на молекулярном уровне.
Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) АСБ
Другим диагностическим подходом в выявлении нестабильности АСБ является изучение патофизиологических процессов, лежащих в основе дестабилизации бляшки, что может обеспечить использование радиоизотопного метода – ПЭТ. Этот метод позволяет определить разные этапы патогенеза развития атеросклеротического процесса, начиная с первичных проявлений воспаления (цитокины, молекулы клеточной адгезии, рецепторы на поверхности воспалительных клеток), повышенного метаболизма воспалительных клеток, заканчивая выявлением деградации клеточного матрикса, неоангиогенеза, апоптоза, тромбообразования и кальциноза. Многочисленные трейсеры, участвующие в этих процессах являются мишенями для радионуклидной диагностики. С учетом низкого пространственного разрешения, при ПЭТ нельзя получить четкой морфологической локализации патофизиологического процесса [18, 31] . Более высокое качество исследования может быть получено при применении дуальных систем визуализации, таких как ПЭТ / КТ и ПЭТ / МРТ.
Воспаление играет важную роль в патогеезе, прогрессии, и последующем разрыве бляшки при атеросклерозе [20, 21]. Было зарегистрировано много маркеров воспаления, которые могли бы предоставить информацию о риске развития сердечно-сосудистых заболеваний [27]. Макрофаги являются важными клеточными компонентами уязвимых бляшек. Они также являются объектом, поглощающим 18F-ФДГ и источником матричных металлопротеиназ (ММР) [20]. Использование этой информации могло бы способствовать идентификации подгруппы пациентов с высоким риском развития осложнений [48, 7, 30]. Wu YW et al провели исследование поглощения 18F-ФДГ в атеросклеротической бляшке с применением метода ПЭТ / КТ и попытались выявить его корреляции с уровнем циркулирующей металлопротеиназы -1 ( ММР-1) [44]. Были обследованы 25 пациентов со значимым стенозом сонной артерии и 22 здоровых субъекта с использованием 18F-ФДГ ПЭТ / КТ, при лабораторном исследовании было определено количество лейкоцитов, С-реактивный белок (CRP), и ММР-1. Поглощение 18F-ФДГ, а также кальцификация были значительно выше у пациентов с более выраженным и протяженным стенозом. Значения циркулирующей ММР-1 был значительно выше у пациентов со стенозом (р<0,05). Кроме того, субъекты с более высоким уровнем поглощения 18F-ФДГ (максимальный SUV>2.0) имели более высокий исходный и постоперационный (после стентирования) уровень MMP-1 ( р <0,05). Таким образом, исследование с применением 18F-ФДГ ПЭТ / КТ может выявить метаболически активные атеросклеротические бляшки, и пациенты с повышенным поглощением 18F-ФДГ имеют более высокие уровни циркулирующей ММР-1. Исследователи пришли к выводу, что18F-ФДГ ПЭТ / КТ можно было бы использовать в качестве неинвазивного метода визуализации при обнаружении и мониторинге атеросклеротического процесса.
МРТ обладает несколькими преимуществами по сравнению с КТ в определении характеристик атеросклеротических бляшек, включая более высокое пространственное разрешение, отличный контраст мягких тканей, а также отсутствие ионизирующего излучения. Кроме того, в условиях гибридной визуализации ПЭТ/МРТ, ПЭТ и МРТ могут быть выполнены одновременно, что позволяет в режиме реального времени проведения МРТ осуществлять частичную коррекцию данных ПЭТ. Таким образом, комбинация из 3-Т МРТ с одновременным ПЭТ имеет большой потенциал для комплексной оценки бляшек сонных артерий и все чаще применяется в исследованиях [29, 2].
В опубликованной в 2017г работе Joseph P et al [15] в подгруппе клинических испытаний исследования Dal-PLAQUE у 42 участников применена мультимодальная визуализация с использованием ПЭТ с 18-ФДГ в начале и через 6 месяцев от начала исследования, и МРТ - в начале исследования и через 24 месяца. Выявлено, что повышение воспаления (поглощения 18F-ФДГ) в сосудистой стенке в краткосрочном промежутке связаны с прогрессией структурного атеросклероза в отдаленном периоде.
Silvera SS et al. была изучена взаимосвязь между воспалением в атеросклеротических бляшках, оцененным с помощью 18F-ФДГ -ПЭТ / КТ и морфологией и составом бляшек, по данным МРТ в сонных и бедренных артериях [37]. Шестнадцать пациентов прошли обследование 18F-ФДГ-ПЭТ / КТ и МРТ ((T2W) и (PDW)) сонных и бедренных артерий. Все АСБ, в зависимости от изображения КТ и сигнала T2W / PDW были разделены на 3 группы:1- АСБ с большим содержанием коллагена, 2- с большим липидно- некротическим ядром, 3- с высоким содержанием кальция. Поглощение 18-ФДГ в артерии измерялось для каждой бляшки и соотносилось с поглощением 18F -ФДГ вены, чтобы получить нормализованное поглощение (отношение исследуемой области к фону (TBR)). Толщина стенки сосуда, площадь стенки сосуда и общая площадь сосуда были измерены с помощью МР-изображений T2W. Выявлено, что величина TBR была выше в группе АСБ с большими липидно-некротическими ядрами, по сравнению с группами АСБ с большим содержанием коллагена и кальция (p <0,001). В группе с большим липидно-некротическим ядром выявлена значительная вариабельность TBR в зависимости от средней толщины сосудистой стенки (TBR = 1,26 +/- 0,25 против 1,50 +/- 0,12). Эта работа демонстрирует дополнительную ценность неинвазивного исследования 18F -ФДГ-ПЭТ/КТ в сопоставлении с МРТ для оценки состава и уязвимости атеросклеротических бляшек: в АСБ с большим липидным ядром воспаление более выражено, чем в кальцинированных или богатых коллагеном АСБ. К подобным выводам в дальнейших исследованиях пришли ряд других авторов, в частности Mani V et al [22].
В проспективном исследовании Saito H et al. [35] проведена оценка достоверности МРТ и ФДГ- ПЭТ у 25 пациентов со стенозом сонной артерии, которым в период с января 2009 года по январь 2012 года выполнена КЭ. До проведения операции были выполнены исследования 18 F -ФДГ -ПЭТ, МРТ с режимом black-blood (T1-взвешенная визуализация (ВВ-T1W) и (TOF)). Образцы удаленных АСБ окрашивали гематоксилин-эозином для оценки различных компонентов бляшек (липидов, кровоизлияния, кальцификации и фиброзной ткани). Кроме того, материал из АСБ окрашивался первичными антителами против CD68 (активированные макрофаги) и матричной металлопротеиназы (MMP) -9. Высокое поглощение 18F -ФДГ было обнаружено у 13 (52,0%) из 25 пациентов. Все они имели богатую липидами АСБ. Что еще более важно, во всех 18F-ФДГ-положительных бляшках отмечалась повышенная иммунореактивность против CD68 и MMP-9. Выявлена значительная корреляция между результатами 18F-ФДГ-ПЭТ и результатами иммуногистохимии с антителами CD68 и MMP-9 (p = 0,006 и 0,004 соответственно). С другой стороны, у 16 (64,0%) из 25 пациентов в АСБ были высокоинтенсивные сигналы на ВВ-T1WI. У 7 из этих 16 пациентов выявлена также высокоинтенсивные сигналы в АСБ в режиме TOF. У всех из них было большое внутрибляшечное кровоизлияние. Эти данные свидетельствуют, что 18F-ФДГ-ПЭТ и МРТ являются взаимодополняющими для прогнозирования каротидной бляшки высокого риска.
Особенностью уязвимых атеросклеротических бляшек сонной артерии является высокая активность и обилие активированных макрофагов. В последние годы в качестве трейсеров для выявления акрофагов в АСБ начали активно применяться мембранные маркеры воспалительных клеток, в частности, лиганды к соматостатиновым рецепторам (SST2). В опубликованной в 2017 работе Tarkin J.M. et l.[41] роведено исследование эффективности лиганда, меченного галлием-68- DOTATATE (68Ga-DOTATATE), к 2 подтипу рецептора соматостатина (SST2). Проведено сравнение поглощения 68Ga-DOTATATE макрофагами из нестабильных АСБ в сопоставлении с поглощением 18F-ФДГ при ПЭТ обследовании у 42 пациентов с атеросклерозом. Выявлено, что экспрессия гена SSTR2 происходит исключительно в среде активированных провоспалительных M1-макрофагов при атеросклерозе, также выявлено присутствие рецепторов SST2 в макрофагах у пациентов с ССЗ. Хотя сигналы 68Ga-DOTATATE при ПЭТ сильно коррелировали с 18F- ФДГ на нескольких сосудистых территориях, несоответствие между этими двумя трейсерами отражало факт, что поглощение 68Ga-DOTATATE является более специфическим маркером макрофагов при атеросклерозе, тогда как поглощение 18F-ФДГ отражает неспецифическое измерение метаболизма глюкозы в клетках бляшек. Поглощение 68Ga-DOTATATE было более выражено в воспаленной АСБ, чем в контрлатеральных и в других участках сонных артерий, позволяя выделить «наиболее больные сегменты», в то время как поглощение 18F-ФДГ отразило только разницу в среднем поглощении глюкозы сонной артерией. Таким образом, оценка при ПЭТ поглощения 68Ga-DOTATATE может предложить более фокальный подход, более дискретно локализуя нестабильные АСБ, чем 18F- ФДГ в клинических случаях.
Еще одно исследование проведено Pedersen S.F.et al.[28] с применением нового ПЭТ-лиганда (64)Cu-DOTATATE для специфического обнаружения макрофагов через подтип рецептора соматостатина-2 in vivo. Десять пациентов прошли одновременное ПЭТ/МРТ обследование для измерения поглощения (64)Cu-DOTATAT в бляшках сонной артерии перед каротидной эндартерэктомией. Поглощение (64)Cu- DOTATAT было значительно выше в симптомной бляшке по сравнению с контралатеральной сонной артерией (P <0,001).Проведено исследование экспрессии генов выбранных маркеров уязвимости бляшек с использованием количественной полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени (в общей сложности 62 сегмента АСБ). Многомерный анализ количественной ПЦР и ПЭТ в реальном времени показал, что CD163 коррелирует независимо с поглощением (64)Cu-DOTATATE (P = 0,031), тогда как CD68 не вносит существенного вклада в конечную модель. Новый ПЭТ-трассер (64)Cu-DOTATATE накапливается в атеросклеротических бляшках сонной артерии. Экспрессия гена CD163 коррелировала независимо с поглощением (64)Cu-DOTATAT, что указывает на тот факт, что (64) Cu-DOTATATE ПЭТ обнаруживает альтернативно активированные макрофаги. Эта ассоциация может потенциально улучшить неинвазивную идентификацию и характеристику уязвимых бляшек
Воспаление в атеросклеротических бляшках может быть обнаружено неинвазивно с использованием наночастиц суперпарамагнитного оксида железа (USPIO). Применение методов описанных нами ранее «молекулярного зондирования» АСБ при МРТ ряд исследователей пытается оценивать в сопоставлении с результатами ПЭТ. Целями работы Smits LP, опубликованной в 2017г [38] были: 1) определить, можно ли использовать ферумокситол для USPIO-МРТ атеросклеротических бляшек, 2) установить протокол количественного USPIO-MRI бляшек сонных артерий с использованием ферумокситола и 3) изучить соотношение между поглощением USPIO и бляшкой и поглощением 18-ФДГ (при 18F-ФДГ/КТ) в атеросклеротических бляшках.У 9 пациентов с стенозом сонной артерии> 30% и 4 здоровых контрольных добровольцев, проведены количественные МР * -диагностические исследования сонных артерий до и через 72 часа после введения USPIO (4 мг / кг ферумокситола). Поглощение USPIO оценивали путем количественной оценки разницы в R2 * (ΔR2 *) между базовыми уровнями и после введения USPIO. В дополнение к МРТ проводили 18F-ФДГ ПЭТ/ КТ на обеих сонных артериях. Изображения МР и ПЭТ/ КТ были зарегистрированы совместно, а поглощение 18F-ФДГ определяли количественно во всех срезах, содержащих АСБ. Выявили, что применение ферумокситола приводило к более высоким значениям R2 * через 72 ч в атеросклеротических бляшках (ΔR2 * 24,6 ± 19,8 с-1, p = 0,0003), но не в здоровой стенке сосуда (ΔR2 * 2,6 ± 5,6 с-1, p = 0,23). Поглощение USPIO у пациентов было выше в атеросклеротических бляшках по сравнению со стенкой сосуда без АСБ (ΔR2 * 24,6 ± 19,8 против 7,5 ± 9,3 с-1, р = 0,004). Не обнаружено корреляции между поглощением USPIO и поглощением 18F-FDG в атеросклеротических бляшках (R2=0,03,p=0,55). Исследователи пришли к выводу, что ферумокситол избирательно поглощается атеросклеротическими бляшками и поэтому может использоваться для диагностики каротидной АСБ при USPIO-МРТ. Поскольку поглощение USPIO и 18F-ФДГ в атеросклеротической бляшке не коррелирует в обследованной когорте, эти агенты могут визуализировать различные патофизиологические аспекты воспаления бляшек.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Характеристики АСБ играют значительную роль в возникновения неврологических симптомов, оправдывая введение термина «нестабильной» или «уязвимой» бляшки, обуславливающей почти половину случаев инсульта [35]. В последнее время стало очевидным, что риск разрыва бляшки, а, следовательно, риск дистальной эмболии в ряде случаев определяется более нестабильностью бляшки, чем размером бляшек или степенью стеноза. Кроме того, исследования аутопсии подтвердили, что артерии могут подвергаться ремоделированию и большие атеросклеротические бляшки могут существенно не снижать просвет сосуда. Такие АСБ не могут быть легко обнаружены с помощью ангиографии, однако, при профилактике инсульта принято руководствоваться только видимым ангиографическим проявлением, предполагая, что наиболее выраженные стенозы, обнаруженные при ангиографии, вероятно, будут источником эмболии. Представляется возможным, что, при объединении нескольких методов визуализации, уточняющим нестабильнось АСБ, доля пациентов с бессимптомным стенозом, которые могут быть идентифицированы как находящиеся на высоком уровне риска, требующего вмешательства, может быть увеличена до ~ 15%[39].
В недавней работе Nörenberg et al. [24], посвященной оценке роли молекулярной МРТ атеросклеротической болезни, отмечено, что МРТ предлагает новую способность проникновения в стенку сосуда в естественных условиях. Превосходное качество анализа морфологической структуры в сочетании с «молекулярным зондированием» приведет к обнаружению ранних сосудистых изменений, предшествующих развитию АСБ, улучшит визуализацию нестабильных бляшек и оценку ответа на терапию. Применение ПЭТ в сочетании с МРТ поможет объективизировать каждое звено патогенеза возникновения, роста и дестабилизации АСБ. Использование в практике этих новых подходов будет способствовать ранней диагностике атеросклероза, профилактике сердечно-сосудистых событий, определению стратегии лечения каждого конкретного пациента .
Список литературы
1. Altaf N, Akwei S, Auer DP et al. Magnetic resonance detected carotid plaque hemorrhage is associated with inflammatory features in symptomatic carotid plaques.\\ Ann Vasc Surg. 2013 Jul;27(5):655-61.
2. Bezrukov I, Mantlik F, Schmidt H, Scholkopf B, Pichler BJ. MR-based PET attenuation correction for PET/MR imaging.\\ Semin Nucl Med. 2013;43:45–59.
3. Cai J, Hatsukami TS, Ferguson MS, et al. In vivo quantitative measurement of intact fibrous cap and lipid-rich necrotic core size in atherosclerotic carotid plaque: comparison of high-resolution, contrast-enhanced magnetic resonance imaging and histology. \\Circulation. 2005;112(22):3437–3444
4. Casscells W, Naghavi M, Willerson JT. Vulnerable atherosclerotic plaque: a multifocal disease. \\Circulation. 2003;107:2072–2075.
5. Chai JT, Biasiolli L, Li L et al. Quantification of Lipid-Rich Core in Carotid Atherosclerosis Using Magnetic Resonance T2 Mapping:Relation to Clinical Presentation.\\JACC Cardiovasc Imaging.2016 Oct 6.pii: S1936- 878X(16)30625-8.
6. Chan JM, Monaco C ,Wylezinska-Arridge M et al. Imaging of the vulnerable carotid plaque: biological targeting of inflammation in atherosclerosis using iron oxide particles and MRI.\\ Eur J Vasc Endovasc Surg. 2014 May;47(5):462-9.
7. Davies JR, Rudd JH, Fryer TD, et al. Identification of culprit lesions after transien
ischemic attack by combined 18F fluorodeoxyglucose positron emission tomography and high-resolution magnetic resonance imaging. Stroke. 2005;36:2642–2647
8. avies MJ, Thomas AC. Plaque fissuring – the cause of acute myocardial infarction, sudden ischaemic death, and crescendo angina. \\ Br Heart J. 1985;53:363–373.
9. inn AV, Nakano M, Narula J, Kolodgie FD, Virmani R. Concept of vulnerable/unstable plaque. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010;30:1282–1292
10. Fitzpatrick LA, Berkovitz N, Dos Santos MP et al .Vulnerable carotid plaque imaging and histopathology without a dedicated MRI receiver coil.\\ Neuroradiol J. 2017 Apr;30(2):120-128. 11.Galis ZS, Khatri JJ. Matrix metalloproteinases in vascular remodeling and atherogenesis: the good, the bad, and the ugly. Circ Res. 2002;90:251–262.
12. upta A, Baradaran H, Schweitzer AD et al. Carotid plaque MRI and stroke risk: a systematic review and meta- analysis.\\ Stroke 2013;44:3071-3077.
13. meeteman, K., van 't Klooster R., Selwaness M. et al. Carotid wall volume quantification from magnetic resonance images using deformable model fitting and learning-based correction of systematic errors.\\Phys.Med.Вiol. 2013; 58: 1605–1623
14. nsson GK. Inflammation and immune response in atherosclerosis.\\Curr Atheroscler Rep. 1999;1:150–155.
15. Joseph P, Ishai A, Mani V et al. Short-term changes in arterial inflammation predict long-term changes in atherosclerosis progression.\\ Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2017 Jan;44(1):141-150.
16. urosaki Y1, Yoshida K, Fukuda H, et al. Cerebrovasc Dis. 2017 Mar 4;43(5-6):250-256 Asymptomatic Carotid T1-High-Intense Plaque as a Risk Factor for a Subsequent Cerebrovascular Ischemic Event.
17. Li M, Le WJ, Tao XF et al. Advantage in Bright-blood and Black-blood Magnetic Resonance Imaging with High-resolution for Analysis of Carotid Atherosclerotic Plaques . \\ Chin Med J (Engl). 2015 Sep 20;128(18):2478- 84.
18. Li X, Heber D, Rausch I et al. Quantitative assessment of atherosclerotic plaques on (18)F-FDG PET/MRI: comparison with a PET/CT hybrid system.\\Eur JNucl Med. Mol. Imaging. 2016 Jul; 43(8):1503-12.
19. Li X, Samnick S, Lapa C, Israel I, et al. 68Ga-DOTATATE PET/CT for the detection of inflammation of large arteries: correlation with18F-FDG, calcium burden and risk factors. \\ EJNMMI Res. 2012;2:52
20. Libby P. Inflammation in atherosclerosis. \\ Nature. 2002;420:868–874. CrossRefMedlineGoogle Scholar
21. Lombardo A, Biasucci LM, Lanza GA, et al. Inflammation as possible link between coronary and carotid plaque instability.\\ Circulation. 2004;109:3158–3163.
22. ni V1, Woodward M, Samber D et al. Predictors of change in carotid atherosclerotic plaque inflammation and burden as measured by 18-FDG-PET and MRI, respectively, in the dal-PLAQUE study.// Int J Cardiovasc Imaging. 2014 Mar;30(3):571-82.
23. Mitsumori LM, Hatsukami TS, Ferguson MS et al. In vivo accuracy of multisequence MRI for identifying unstable fibrous caps in advanced human carotid plaques. \\ J Magn Reson Imaging. 2003;17(4):410–420.
24. örenberg D, Ebersberg HU, Diederichs G, et al. Molecular magnetic resonance imaging of atherosclerotic vessel wall disease \\ Eur Radiol. 2016 Mar;26(3):910-20
25. ghavi M, Libby P, Falk E et al. From vulnerable plaque to vulnerable patient: a call for new definitions and risk assessment strategies: part I. Circulation. 2003;108:1664–1672.
26. Qiao H, Wang Y, Zhang R et al. MRI/optical dual-modality imaging of vulnerable atherosclerotic plaque with an osteopontin-targeted probe based on Fe3O4 nanoparticles.\\ Biomaterials. 2016 Oct 11;112:336-345.
27. Pearson TA, Mensah GA, Alexander RW, et al. Markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice—A statement for healthcare professionals from the Centers for Disease Control and Prevention and the American Heart Association. Circulation. \\ 2003;107:499–511.
28. Pedersen SF, Sandholt BV2, Keller SH2 et al [.64Cu-DOTATATE PET/MRI for Detection of Activated Macrophages in Carotid Atherosclerotic Plaques: Studies in Patients Undergoing Endarterectomy. Pedersen SF, Sandholt BV2, Keller SH2 et al.//Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2015 Jul;35(7):1696-703.
29. Ripa RS, Kjaer A. Imaging atherosclerosis with hybrid positron emission tomography/magnetic resonance imaging. \\ Biomed Res Int. 2015;2015:914516.
30. Rudd JH, Warburton EA, Fryer TD, et al. Imaging atherosclerotic plaque nflammation with [18F]- fluorodeoxyglucose positron emission tomography. Circulation. 2002;105:2708–2711.
31. Rudd JH, Narula J, Strauss HW et al. Imaging atherosclerotic plaque inflammation by fluorodeoxyglucose with positron emission tomography: ready for prime time? J Am Coll Cardiol. 2010;55:2527–2535.
32. Russell D. Can we identify the unstable carotid artery plaque? \\ Cerebrovasc Dis 2013, 35(suppl2) , P 8-9.
33. Saam T, Hetterich H, Hoffmann V et al. Meta-analysis and systematic review of the predictive value of carotid plaque hemorrhage on cerebrovascular events by magnetic resonance imaging. \\ J Am Coll Cardiol 2013;62:1081-1091.
34. ba L, Anzidei M, Marincola BC et al Imaging of the carotid artery vulnerable plaque. \\ Cardiovasc Intervent Radiol 2014; 37(3):572–585.
35. ito H, Kuroda S, Hirata K. Validity of dual MRI and F-FDG PET imagin in predicting vulnerable and inflamed carotid plaue.\\Сerebrovasc Dis.2013;35(4):370-7
36. Selwaness M, Hameeteman R,Van 't Klooster R et al.Determinants of carotid atherosclerotic plaque burden in a stroke-free population.\\ Atherosclerosis. 2016 Oct 14. pii: S0021-9150(16)31433-2.
37. lvera SS1, Aidi HE, Rudd JH et al. Multimodality imaging of atherosclerotic plaque activity and composition using FDG-PET/CT and MRI in carotid and femoral arteries..//Atherosclerosis. 2009 Nov;207(1):139-43.
38. Smits LP, Tiessens F, Zheng K H et al. Evaluation of ultrasmall superparamagnetic iron-oxide (USPIO) enhanced MRI with ferumoxytol to quantify arterial wall inflammation.\\ Atherosclerosis. 2017Aug;263:211-218.
39. Spence J.D.Recent advanced in pathogenesis, assessment, and treatment of atherosclerosis. //J.List. v5; 2016.Jul. 28.
40. Strobl FF, Rominger A, Wolpers S et al. Impact of cardiovascular risk factors on vessel wall inflammation and calcified plaque burden differs across vascular beds: a PET-CT study. \\ Int J Cardiovasc Imaging. 2013;29:1899– 1908.
41. Tarkin J.M, Joshi F. R, Evans N.R. Detection of Atherosclerotic Inflammation by 68Ga-DOTATATE PET Compared to [18F] FDG PET Imaging \\ J Am Coll Cardiol. 2017 Apr 11; 69(14): 1774–1791.
42. van 't Klooster R, de Koning PJ, Dehnavi RA et al. Automatic lumen and outer wall segmentation of the carotid artery using deformable three-dimensional models in mr angiography and vessel wall images.\\J. Magn.Reson Imaging. 2012; 35: 156–165
43.van Hoof RH , Vöö S, Sluimer JC et al. Vessel wall and adventitial DCE-MRI parameters demonstrate similar correlations with carotid plaque microvasculature on histology. \\ J Magn Reson Imaging. 2017 Feb 2. doi: 10.1002/jmri.25648
44. Wu YW, Kao HL, Chen MF et al.Characterization of plaques using 18F-FDG PET/CT in patients with carotid atherosclerosis and correlation with matrix metalloproteinase-1. Nucl Med. 2007 Feb;48(2):227-33
45. Xia Z, Yang H, Yuan X et al. Magnetic resonance imaging of carotid atherosclerotic plaques - a correlation study with histopathology. // Vasa 2017 Jul 46(4): 283-290.
46. Yuan C, Zhang SX, Polissar NL et al. Identification of fibrous cap rupture with magnetic resonance imaging is highly associated with recent transient ischemic attack or stroke.\\ Circulation 2002;105:181-185.
47. uan C. et al. Carotid atherosclerotic plaque: noninvasive MR characterization and identification of vulnerable lesions // Radiology. 2001. № 221. Р. 285–299.
48. un M, Jang S, Cucchiara A et al. 18F-FDG uptake in the large arteries: a correlation study with the atherogenic risk factors.\\ Semin Nucl Med.2002;32:70–7
