Новости
09.05.2023
с Днём Победы!
07.03.2023
Поздравляем с Международным женским днем!
23.02.2023
Поздравляем с Днем защитника Отечества!
Оплата онлайн
При оплате онлайн будет
удержана комиссия 3,5-5,5%








Способ оплаты:

С банковской карты (3,5%)
Сбербанк онлайн (3,5%)
Со счета в Яндекс.Деньгах (5,5%)
Наличными через терминал (3,5%)

АНАЛИЗ ПРОЯВЛЕНИЯ АНТИМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТИ НЕКОТОРЫХ НОВЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ИХ ХИМИЧЕСКОЙ СТРУКТУРЫ

Авторы:
Город:
Саратов
ВУЗ:
Дата:
12 марта 2016г.

Устойчивость бактерий к антимикробным препаратам остается одной из самых серьезных проблем современной медицины. Основой терапевтического действия антимикробных препаратов является подавление жизнедеятельности возбудителя за счет угнетения различных метаболических процессов в результате связывания антибиотика с мишенью бактериальной клетки [1, с. 21; 3, с. 3; 6, с. 57]. Однако в процессе эволюции многие микроорганизмы адаптировались к присутствию в среде антимикробных препаратов, что привело к возникновению устойчивости к ним.

Одним из перспективных путей преодоления лекарственной устойчивости микроорганизмов является поиск и внедрение в практику новых антибактериальных веществ, в том числе с отличным от широко применяемых антибиотиков строением и механизмом действия [4, с. 186; 5, с. 93]. В связи с вышеизложенным, поиск веществ с антибактериальной активностью среди новых поликарбонильных карбо- и гетероциклических соединений и изучение их антибактериального действия на различные микроорганизмы является актуальной задачей, определившей необходимость проведения настоящего исследования. Поэтому целью данной работы являлось изучение взаимосвязи проявления антимикробной активности поликарбонильных карбо- и гетероциклических соединений с особенностями их химической структуры.

Исследуемые соединения представляют собой карбо- и гетероциклические соединения ряда фенилпентендиона, халконы и полифункциональнозамещенные эфиры, енамины, семикарбазоны. Все соединения были синтезированы на кафедре органической и биоорганической химии Института химии Саратовского государственного университета имени Н. Г. Чернышевского.

Квантовохимические расчеты для молекулярных характеристик изучаемых соединений проводились методом MNDO в валентных приближениях ССП МО ЛКАО с параметризацией PM3 с полной оптимизацией геометрии  (процедура  Бройдена-Флетчера-Гольдфарба-Шанно)  [7,  р.  3607;  8,  р.  4899].  Для  расчетов использовалась оболочка HyperChem 7.01 Professional [9, р. 4907].

Представляло интерес провести анализ проявления антимикробной активности по отношению к грамположительным и грамотрицательным микроорганизмам в зависимости от химической структуры соединений. Были проведены квантовохимическиеческие расчеты габаритных пространственных размеров молекул исследуемых соединений, а также определение их молекулярного веса.

Эффективную антимикробную активность в отношении грамотрицательных стандартных тест-штаммов и клинических штаммов Escherichia coli и Proteus vulgaris проявляет соединение ряда фенилпентендиона – 2,4- дихлор-1,3,5-трифенил-2-пентен-1,5-дион (ПНВ-1). Антимикробное действие усиливается наличием в составе соединения двух атомов хлора в положении 2 и 4 в структуре карбоцикла, которые отсутствуют у аналогичного по строению соединения фенилпентендиона (1,3,5-трифенил-2-пентен-1,5-дион – ПНВ-Б).

Вероятно, это обуславливает его способность проникать через пориновые каналы грамотрицательных бактерий (Рисунок 1). Ввиду особенности строения клеточная стенка грамотрицательных бактерий является непроницаемой для большинства химических соединений. Их единственным  местом проникновения служат пориновые каналы внешней мембраны. Путем рентгеноструктурного анализа установлено, что порины представляют собой комплекс из субъединиц (чаще всего присутствуют три субъединицы) с молекулярной массой примерно 35 кДа. Складки, образуемые антипараллельными β-цепями (β-слои) в молекулах поринов, формируют цилиндрическую структуру, напоминающую бочонок. Каналы поринов имеют диаметр примерно 1 нм (или 10 Ангстрем). Через пориновые каналы могут проникнуть соединения с низкой молекулярной массой (до 600 дальтон) и определенной пространственной структурой [2, с. 215].




Все остальные исследованные соединения разных классов имеют гетероциклическую структуру, крупные объемные пространственные молекулы и большой молекулярный вес, и поэтому не способны проникать в бактериальную клетку грамотрицательных бактерий через пориновые каналы.

Для грамположительных бактерий важнейшим условием взаимодействия соединений с клеткой является способность к межмолекулярной ассоциации с белками внешней мембраны. Все исследуемые нами соединения с антимикробной активностью имеют необходимые функциональные группы для такого взаимодействия. В частности, гидроксильные и метоксильные группы соединений способны взаимодействовать за счет неподеленной электронной пары; карбонильные, сложноэфирные и нитрогруппы – за счет поляризации и повышения электронной плотности на атомах кислорода. Поэтому все исследуемые нами соединения потенциально способны к ассоциациям с внешней мембраной клетки грамположительных бактерий. Оказалось, что антимикробная активность существенно зависит от химической структуры соединений.

Проявление антимикробного действия исследуемых соединений в зависимости от химической структуры на грамположительные бактерии можно проследить на примере соединений рядов семикарбазона, халкона, енаминов и полифункциональнозамещенных эфиров. Антимикробное действие семикарбазонов (№ 9, № 10) предположительно обусловлено наличием в структуре семикарбазонового фрагмента, вероятно, нарушающего синтез азотистых оснований нуклеиновых кислот (Рисунок 1).

Ингибирующее действие соединений ряда халконов и полифункциональнозамещенных эфиров, а также диенамина обусловлено, вероятно, наличием поляризованного енкарбонильного фрагмента в молекуле (Рисунок 2).

Поляризация указанного фрагмента в полифункциональнозамещенных эфирах обусловлена положительным мезомерным эффектом эфирного атома кислорода (Рисунки 2, 3).

В халконах поляризация обусловлена положительным мезомерным эффектом фенольной или п- диметиламинной группы.

Наличие циклогексенового кольца и енкарбонильного фрагмента в молекулах полифункциональнозамещенных эфиров, вероятно, делает их антиметаболитами шикимовой кислоты – важнейшего предшественника ряда аминокислот и других биологически важных соединений (Рисунки 2, 3).

 



Антимикробное действие халконов, обусловлено также подобием их электронной структуры парааминобензойной кислоте (ПАБК). Халконы, вероятно, также являются антиметаболитом ПАБК и нарушают синтез дигидрофолиевой кислоты.

Таким образом, установлена зависимость антимикробной активности изучаемых соединений от значений их молекулярной массы, пространственных характеристик молекул, распределения электронных зарядов и наличия определенных химических функциональных групп для комплексного взаимодействия с мембраной бактериальной клетки.

Результаты проведенных исследований позволяют проводить направленный синтез новых поликарбонильных карбо- и гетероциклических соединений с антимикробной активностью в ряду фенилпентендиона, халкона, полифункциональнозамещенных эфиров, семикарбазонов и енамина.

Соединения ряда халконов и полифункциональнозамещенных эфиров перспективны для дальнейших углубленных испытаний фундаментальных механизмов антимикробного действия енонов, а также для контролируемого (регулируемого добавкой, например, ПАБК) ингибирования микроорганизмов.



Список литературы

1.     Белобородова Н.В., Богданов М.Б., Черненькая Т.В. Алгоритмы антибиотикотерапии. Москва. 2000. 191 с.

2.     Бут, А. и др. Современная микробиология: Прокариоты: в 2-х томах: Т.1. Пер. с англ. / Под ред. А. Ленглера, Г. Древса, Г. Шлегеля. М.: Мир, 2005. 496 с.

3.     Навашин С. М. Отечественному пенициллину 50 лет: история и прогнозы // Антибиотики и химиотерапия. 1994. Т. 39. № 1. С. 3-10.

4.     Нечаева О.В., Тихомирова Е.И., Шуршалова Н.Ф., Плотников О.П. Перспективы использования гетероциклических соединений в медико-биологической практике (монография) // Международный журнал экспериментального образования. 2014. № 3-2. С. 186-187.

5.     Пермякова Н.Ф., Нечаева О.В., Тихомирова Е. И. Антимикробная активность некоторых новых карбо- и гетероциклических соединений // Естественные и технические науки. 2009. № 5. С. 93-97.

6.     Сидоренко С.В. Метициллинрезистентные стафилококки // Антибиотики и химиотерапия. 1995. Т. 1. № 12. С. 57-69.

7.     Dewar M.J.S., McKee M.L., Rzepa H.S. MNDO Parameters for Third Period Elements // J. Amer. Chem. Soc. 1978. V. 100. N 11. P. 3607.

8.     Dewar M.J.S., Thiels W. Ground States of Molecules. 38. The MNDO Method. Approximation and Parameters // J. Amer. Chem. Soc. 1977. V. 99. N 15. P. 4899-4907.

9.     Dewar M.J.S., Thiels W. Ground States of Molecules. 39. Results for Molecules Containing Hydrogen, Carbon, Nitrogen and Oxygen // J. Amer. Chem. Soc. 1977. V. 99. N 15. P.4907-4917.