ВОЗМОЖНОСТИ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ НЕРАЗВИВАЮЩЕЙСЯ БЕРЕМЕННОСТИ

В статье рассматриваются современные взгляды на этиопатогенез неразвивающейся беременности. Выявляются дополнительные факторы, способствующие возникновению данного осложнения ранних сроков беременности.

The article considers the modern views on the etiopathogenesis of non- developing pregnancy. The authors identify the additional factors promoting occurrence of this pathology.

Проблема невынашивания беременности, особенно на ранних еѐ сроках, чрезвычайно актуальна как в медицинском, так и социальном аспектах. По данным И.И. Гузова около 80% самопроизвольных выкидышей приходится на I триместр беременности. Среди различных форм невынашивания беременности особое место занимает неразвивающаяся беременность, полиэтиологичеость факторов развития которой не вызывает сомнения (Пономарева Ю. 2011; Радзинский В.Е. 2011; AlonsoA., CoulamC.B. 2011).
Наиболее частыми причинами НБ остаются эндокринные, хромосомные аномалии, иммунные нарушения, инфекционные факторы, приводящие к персистирующему эндометриту.
Эпизодическое прерывание беременности на малых сроках рассматривается многими исследователями как проявление естественного отбора, но для общего состояния женщины - это значимая психологическая травма.
В этой связи, изучение патогенеза эмбриональных потерь позволило бы целенаправленно проводить патогенетическое лечение и реабилитацию пациенток, перенесших НБ. Взгляды различных исследователей на причины, вызывающие НБ, крайне противоречивы: если несколько десятилетий назад наиболее значимыми в генезе невынашивания считались гормональные факторы, то современные реалии характеризуются доминированием инфекционных и иммунных теорий, объясняющих репродуктивные потери на ранних сроках гестации (Доброхотова Ю.Э., Джобава Э.М., Озерова Р.И 2010г.).
Исследования последних лет показали, что в основе патогенеза неразвивающейся беременности, независимо от причин возникновения, лежит хронический эндометрит (Радзинский В.Е., 2009; Queen D.B., 2014), распространенность которого в популяции женщин репродуктивного возраста варьирует от ., Velasco I., 2013).
Зарубежные и отечественные ученые сходятся во мнении, что имплантация эмбриона в полости матки - это сложный, многоступенчатый процесс, регуляция которого осуществляется при помощи большого количества гуморальных факторов и разнообразных межмолекулярных и межклеточных взаимодействий (Светлаков А.В. и соавт., 2002). По данным многочисленных исследований, решающую роль в этом процессе играет рецептивность эндометрия, характеризуемая как комплекс структурно-функциональных характеристик эндометрия с четкими временными и пространственными константами, определяющими способность эндометрия к имплантации (Cosimo Tortorella, M.D., и сооавт., 2014).
Однако, помимо жизнеспособного ооцита, необходимого для успешной имплантации и пролонгирования беременности, превращение эндометрия в трансформированный аналог - децидуальную ткань сопровождается осуществлением ею широкого спектра функций, в том числе иммунную и эндокринную, питания эмбриона и образования зоны отслоения при родах, а также расширение сосудистой сети, ведущее к увеличению кровоснабжения эндометрия (Colin W., и соавт., 2011). Децидуализация характеризуется ростом проницаемости стенки сосудов функционального слоя эндометрия, в результате которого возникает местный тканевый отек, сопровождающийся изменением состава межклеточного матрикса, структуры стромальных клеток и увеличением проницаемости капилляров. Полноценная плацентация невозможна без децидуальной трансформации эндометрия. Несмотря на то, что децидуализация играет важную роль в наступлении беременности, ее регуляция на молекулярном уровне до сих пор неизвестна (Colin W., и соавт., 2011) что делает весьма перспективными попытки их изучения.
Некоторыми исследователями высказано предположение об ассоциированных с эндометриозом молекулярных дефектах эндометрия, являющихся причиной НБ. Отмечено, что данные изменения, нарушающие имплантацию эмбриона, возникают в период наибольшей рецептивности эндометрия по отношению к поступившей в полость матки бластоцисте, в так называемый период «окна имплантации», возникающий на 6-8-й день после пика ЛГ (20-24-й день 28-дневного менструального цикла (Шуршалина А.В., и соавт., 2010).
В настоящее время, несмотря на многочисленные исследования, посвященные данному вопросу, нет четких критериев диагностики ХЭ и восстановления репродуктивной функции у женщин с повреждением рецепторного аппарата эндометрия. Латентное течение, отсутствие четких клинических проявлений при ХЭ влечет за собой бесперспективность стандартных диагностических методик для верификации диагноза, что во многом определяет сложность профилактики и лечения данного заболевания. При использовании обычных бактериологических методов не всегда удается выявить инфекционный агент (Шуршалина А. В. 2010). Для его обнаружения необходимо использовать более тонкий иммуноцитохимический метод.
В последние десятилетия многочисленными исследованиями доказана роль баланса цитокинов в процессе инвазии трофобласта и дальнейшем развитии беременности.
Неоспоримым представляется тот факт, что при физиологической беременности лейкоциты эндометрия представлены в основном Т-лимфоцитами, большими гранулярными лимфоцитами (БГЛ) и макрофагами, и так как в децидуальной ткани отсутствуют В-лимфоциты и плазматические клетки, то макрофагам принадлежит ведущая роль в защите эмбриона от инфекционных агентов (Верясов В.Н., Ванько Л.В., Сухих Г.Т. 2010).
Известно, что большая часть лимфоцитов децидуальной оболочки в I триместре беременности представлены NK-лимфоцитами (БГЛ), имеющими фенотип CD16+ СD56+/CD3-, которые обеспечивают иммунотрофизм - усиление роста трофобластической ткани (Шмагель К.В., Черешнев В.А. 2003).
В результате воздействия антигенов трофобласта на ткани эндометрия происходит дифференцировка Т- хелперов на две субпопуляции: Th1 и Th2. Класс Th1 синтезирует провоспалительные цитокины, такие как IL-1, IL-6, γ-интерферон (IFNγ), факторы некроза опухоли α и β (TNFα, β), класс Th2 - регуляторные или противовоспалительные цитокины: IL-3, IL-4, IL-10, IL-13 (В.Е. Радзинский., 2009). Это является результатом модифицирования иммунного ответа матери по отношению к плаценте, суть которого заключается в супрессии цитотоксического хелперного ответа первого типа и активации хелперного ответа второго типа. При преобладании в эндометрии Th2-лимфоцитов происходит выработка антител, блокирующих распознавание антителами матери антигенов трофобласта, что способствует нормальному процессу имплантации. Сдвиг баланса в сторону преобладания класса Th1 приводит к повышенной продукции провоспалительных цитокинов, избыточному воспалительному процессу, что является причиной неполноценной имплантации с недостаточной глубиной ее инвазии (Верясов В.Н., 2010).
Отмечено, что провоспалительные цитокины, в первую очередь TNF , способны «направить» NK- лимфоциты в сторону апоптогенного воздействия на клетки трофобласта (Carp H. 2006). Персистенция условно- патогенных микроорганизмов и вирусов в эндометрии характеризуется привлечением в очаг хронического воспаления мононуклеарных фагоцитов, естественных киллеров Th, синтезирующих провоспалительные цитокины TNF , IL-1β, IL-6. Изменения состояния эндометрия препятствуют созданию локальной иммуносупрессии в преимплантационный период, необходимый для форми- рования защитного барьера и предотвращения отторжения наполовину чужеродного тела. Повышение содержания провоспалительных цитокинов сопровождается активацией протромбиназы с образованием гематом, тромбо- зов в области плаценты, что и приводит к прерыванию беременности (Доброхотова Ю.Э., 2010).
По данным отечественных исследователей, (Ю.Э. Доброхотовой и cоавт.) у женщин с самопроизвольным абортом и/или НБ в анамнезе весьма специфическим тестом для определения нарушения процессов имплантации может служить изменение соотношения IFN /IL-4, свидетельствующее о дисбалансе в продукции цитокинов на уровне фетоплацентарной системы (происходит увеличение продукции IFN , в то время как существенно снижается выработка IL-4). Тому есть научные подтверждения и в специализированной иностранной литературе: приводятся сведения, что провоспалительные цитокины (IFN ) ответственны за совокупные гормональные изменения: избыточную активацию гипоталамо-гипофизарной системы (Klimek M., 2005). В то же время цитокины, продуцируемые Тh2 (IL-10, IL-4), согласно научным источникам, обеспечивают нормальное течение беременности (Kimatrai M., Blanco O., Mundez R.F. etal. Contractile activity of human decidual stromal cells. II. Effect of interleukin-10. J ClinEndocrMetabol 2005;90:6126-6130)
Одной из первых попыток прогнозирования НБ среди российских ученых был способ, основывавшийся на оценке сывороточного содержания естественных регуляторных аутоантител. (Радзинский В.Е., Димитрова В.И., Майскова И.Ю. 2009). По уровню выявляемых эмбриональных аутоантител авторы оценивали состояние иммунореактивности обследуемой беременной женщины. Было выделено три типа иммунореактивности организма: гипореактивность (менее 15% эмбриональных аутоантител), нормореактивность (15-20%), гиперреактивность (более 20%). При неразвивающейся беременности гипореактивность была отмечена у 47,9% беременных женщин, у 33,8% определялась нормореактивность.
Тем не менее, существенным недостатком известного способа явилась низкая специфичность и, вызванная этим пониженная точность прогнозирования неразвивающейся беременности в связи с тем, что при неразвивающейся беременности могут встречаться все три типа иммуннореактивности.
Весьма оригинальным представляется способ прогнозирования неразвивающейся беременности путем использования ультразвукового исследования плодного яйца и экстраэмбриональных образований (Волков А.Е. 2009). При этом выявляются ультразвуковые критерии нарушенного развития плодного яйца в виде: отсутствия изображения эмбриона при среднем внутреннем диаметре плодного яйца 14 мм и более, отсутствия желточного мешка при размерах среднего внутреннего диаметра плодного яйца более 10 мм, аномальной васкуляризации желточного мешка, заключающейся в регистрации только венозного кровотока, преждевременного исчезновения желточного мешка до 10 недель гестации, гипоплазии амниональной полости, отсутствия кисты желтого тела в яичниках. По наличию их в ходе исследования судят о возможном развитии неразвивающейся беременности в I триместре гестации.
В то же время, безусловным недостатком данного способа является пониженная точность прогнозирования неразвивающейся беременности в связи с недостаточной информативностью ультразвуковых критериев, отсутствием их специфичности, возможностью их регистрации при других осложнениях беременности (угроза прерывания беременности, самопроизвольный выкидыш) и аномалиях развития плодного яйца.
Ни одна из представленных возможностей диагностики не соответствовала параметрам, которые обеспечили бы еѐ широкое применение в практической медицине. Это диктует необходимость поиска новых неинвазивных высокочувствительных маркеров инфекционно - воспалительных изменений, в особенности до наступившей беременности.
Таким образом, можно сделать вывод, что отсутствие единой концепции патогенеза неразвивающейся беременности, раскрывающей механизмы формирования и взаимосвязи различных патологических процессов, препятствующих реализации репродуктивной функции, влечет за собой отсутствие обоснованного подхода к лечению и подготовке к последующей беременности, усугубляя имеющиеся нарушения здоровья женщин фертильного возраста. Решение данной проблемы представляется на сегодняшний день одной из задач современного акушерства и гинекологии.

Список литературы

1. Адамян Л.В., Кулаков В.И., Андреева Е.Н. Эндометриозы. М: Медицина 2006.
2. Ванько Л. В. Оксидативный стресс в генезе акушерских осложнений   / Л. В. Ванько, В. Г. Сафронова, Н. К. Матвеева, Г. Т.Сухих. – Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2010. – 264 с.
3. Верясов В.Н., Ванько Л.В., Сухих Г.Т. Роль Т-регуляторных клеток при беременности. Акуш и гин 2010.
4. Волков А.Е. Ультразвуковая диагностика в акушерстве и гинекологии (практическое руководство). Ростов-на-Дону: Феникс, 2009.
6. Доброхотова Ю.Э., Джобава Э.М., Озерова Р.И. Неразвивающаяся беременность. М: ГЭОТАР-Медиа 2010;144.
7. Дюжева Е.В., Калинина Е.А., Кузьмичев Л.Н. Иммуногистохимическое исследование эндометрия в программах ВРТ // Вестн. РУДН. Серия «Медицина»: Акуш. и гин.-2009.-No6.-98-104с.
8. Макаров О.В. Невынашивание беременности инфекция, врожденный иммунитет / О. В. Макаров, Л. В. Ковальчук, Л. В. Ганковска, И. В. Бахарева, О. А. Ганковская. – Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2007. – 176 с.
9. Можейко Л.Ф., Тихоненко И.В. Шкала балльной оценки угрозы невынашивания беременности. Министерство здравоохранения Республики Беларусь. Минск, 2009
10. Радзинский В. Е. Неразвивающаяся беременность / В. Е. Радзинский, В. И. Димитрова., И. Ю. Майскова. – Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2009. – 200 с.
11. Радзинский В. Е.Ранние сроки беременности / В. Е. Радзинский, А. А. Оразмурадова. – Москва : StatusPraesens, 2009. – 480 с.
12. Сухих Г.Т., Шуршалина А.В. Хро- нический эндометрит. — М.: ГЭОТАР- Медиа, 2010.
13. Шмагель К.В., Черешнев В.А. Иммунитет беременной женщины. М: Медицинская книга 2003;22
14. Шуршалина А. В. Хронический эндометрит: современные подходы к терапии / А. В. Шуршалина // ConsiliumMedicum. — 2010. — Т. 11, No6.
15. Шуршалина А.В., Демура Т.А. Морфофункциональные пере- стройки эндометрия в «окно имплантации». Акуш и гинекол 2011; 7: 2: 9—13.
16. Cakmak H., Hugh S. Taylor, Serdar E. Bulun. Molecular Mechanisms of Treatment Resistance in Endometriosis: The Role of Progester- one–Hox Gene Interactions. SeminReprod Med 2010; 28: 1: 69—74.
17. Carp H. Cytokines in recurrent miscarriage. Lupus 2004;13:630— 634.
18. Colin W., Shaw J.L.V., Burgess S. et al. Ectopic pregnancy as a Model to Identify Endometrial Genes and Signaling Pathways Im- portant in Decidualization and Regulated by Local Trophoblast. PLoS ONE 2011; 6: 8: e23595.
19. CosimoTortorella, M.D., исооавт.University of Bari, Italy 2014г.
20. Garrido N., Navarro J., Remohi J. et al. The endometrium versus embryonic quality in endometriosis-related infertility. Hum Re- prod Update 2012; 1: 95—103.
21. Johnston Macananny E. B. Chronic endometritis is a frequent finding in women with recurrent implantation failure after in vitro fertilization / E. B. Johnston Macananny // Fertil. Steril. — 2009. — N 11.
22. Klimek M., Wicherek L., Popiela T. et al. Changes of maternal ACTH and oxytocinase plasma concentrations during the first tri- mester of spontaneous abortion. NeurolEndocrinolLett 2005;26:342—346.
23. Matsuzaki S., Canis M. et al. Экспрессия НОХА-10 в эндоме- трии середины секреторной фазы у пациенток с бесплодием, ассоциированным с эндометриозом или миомой матки и бес- плодием неясного генеза. Репродчеловека 2010; 14: 2: 91—98.
24. Rackow B.W., Taylor H.S. Submucosal uterine leiomyomas have a global effect on molecular determinants of endometrial receptivity. FertilSteril 2010; 93: 2027—2034.