05 января 2016г.
Перенос технологии соединяет стадии разработки и производства лекарственного средства. Главным содержанием переноса технологии является передача знаний и информации о продукте и процессе, полученных на стадии разработки, а его цель – это воспроизведение при производстве продукта и процесса, которые будут соответствовать требованиям, показателям и параметрам, определенным при разработке и изложенным в регистрационном досье.
Одним из важных отличий фазы производства от фазы разработки является воплощение технологического процесса в реальном масштабе и получение с его помощью продукта в том виде, в котором он будет поставляться пациентам. При этом воплощении появляются дополнительные факторы, которые не действовали и/или не учитывались на стадии разработки, например:
окружающая среда и загрязнения (здания, помещения, персонал);
используемое оборудование и инженерные системы, влияющие на продукт и процесс; другие продукты, материалы и отходы, обращающиеся в производстве.
Необходимость переноса технологии также возникает в случае контрактного производства, когда должна быть выполнена передача технологии с одного производственного участка на другой. В этом случае также может наблюдаться различие между внутренними и внешними факторами, действующими в производстве у передающей и принимающей стороны. Эти факторы могут неблагоприятно повлиять на эффективность процесса и качество продукции после переноса, поэтому требуется изучение их влияния на качество, разработка необходимых мер по устранению или снижению их неблагоприятного воздействия, и доказательство адекватности и воспроизводимости процесса и продукта на новом участке после переноса.
Многие из этих факторов рассмотрены в Правилах надлежащей производственной практики (GMP), которые также приняты в Российской Федерации и с 2014 года действуют как обязательный руководящий документ для всех фармпроизводителей [5]. В этом документе изложены требования к организационным и материально-техническим составляющим в производстве и контроле качества лекарств, которые направлены на устранение или сведение к минимуму неблагоприятного воздействия этих факторов на качество, а также требования к организации надлежащей системы управления качеством при производстве лекарств.
В связи с постоянным развитием и многообразием лекарственных препаратов и их форм, технологических процессов производства, а также технических средств для проведения процессов невозможно полностью охватить все возможные критические факторы в производстве лекарств в каком-либо нормативном документе. Для выявления таких факторов в Правилах GMP предложен подход, основанный на оценке рисков для качества [8]. Применение этого подхода позволяет своевременно идентифицировать возможные риски для качества продукции и принять необходимые меры по их устранению или снижению влияния на качество на разных стадиях жизненного цикла лекарственного средства.
При переносе технологии как инновационных, так и уже известных лекарств, и неопределенности факторов, воздействующих на качество лекарств, оценка рисков для качества позволяет заранее определить наиболее значительные риски и принять меры, которые позволят при последующем производстве управлять этими рисками наиболее оптимальным образом.
Результаты анализа рисков должны служить основой для последующих мероприятий по обеспечению качества в производстве, поэтому анализ рисков должен проводиться на начальном этапе. Для существующего производственного участка, на который передается технология, анализ рисков уместнее всего проводить перед началом аудита, чтобы можно было заранее оценить возможные наиболее критические области, на которые следует обратить внимание во время аудита. Если речь идет о новом или реконструируемом производстве, которое должно быть спроектировано и построено или реконструировано, то в этом случае анализ рисков лучше всего проводить на этапе разработки концептуального проекта, чтобы можно было учесть возможные риски в ходе проектирования и включить в проект меры по снижению рисков, предложенные в результате анализа рисков.
Проведение анализа рисков может быть представлено в виде схемы на Рисунке 1. Для начала необходимо провести декомпозицию системы, чтобы можно было рассмотреть и изучить все потенциальные критические факторы с точки зрения влияния на качество.
Рис.1. Схема анализа рисков
Наиболее распространенное представление систем и факторов для анализа рисков, действующих в производстве лекарств, изображено на схеме на Рисунке 2.
Рис.2. Декомпозиция системы для анализа рисков
В процессе идентификации происходит рассмотрение критических факторов и возможных отклонений на предмет рисков для качества продукции. Непосредственно с этим связана и оценка рисков, которая проводится с использованием качественных и количественных методов. Качественные методы оценивают наличие или отсутствие рисков; в количественных методах используются различные схемы и шкалы для ранжирования рисков и их составляющих. В наиболее известном количественном методе анализа рисков FMECA (анализ видов, последствий и критичности отказов) [3] риск рассматривается как сочетание тяжести и вероятности наступления вреда, а также вероятности его обнаружения.
Для целей анализа рисков для качества лекарственных средств могут использоваться различные методы.
Наибольшее распространение получили такие методы, как:
Анализ видов, последствий и критичности отказов (FMECA);
Анализ дерева ошибок (FTA) [4];
Анализ опасности и критические контрольные точки (HACCP) [1];
Исследования опасности и пригодности к эксплуатации (HAZOP) [2]; Предварительный анализ опасности (PHA).
Также имеются модификации этих методовдля применения в разработке и производстве лекарств, разработанныеразличными международными организациями, такими, как ВОЗ [6], PIC/S [9], ISPE [7].
Выбор конкретного метода для оценки рисков определяется разными обстоятельствами, связанными с наличием информации о продукте и процессе, опыта в производстве продукта, и другими. Для новых продуктов на начальном этапе, когда еще недостаточно знаний о продукте и процессе, целесообразнее использовать качественные методы анализа; количественные методы могут дать лучшие результаты для более изученных продуктов и процессов, когда можно на основе экспертного опыта и накопленной информации более или менее точно оценить вероятность наступления того или иного риска, а также тяжесть вреда, т.е. степень воздействия на качество продукта.
На основании проведенной оценки рисков можно выделить те из них, которые выходят за рамки установленных критериев приемлемости. В случае применения качественных методов в эту категорию попадают все выявленные риски, приводящие к нарушению установленных требований в отношении качества продуктов и эффективности процессов, большинство из которых изложены в Правилах GMP. При использовании количественных методов анализа рисков возможно, в зависимости от применяемого метода, проследить влияние выявленного риска на качество продукта и оценить степень этого влияния. Критерии приемлемости риска также представляют собой количественные значения, поэтому в категорию неприемлемых попадают не все выявленные риски, а только те, величина которых превышает установленные критерии.
Последним важным этапом анализа рисков является предложение мер по снижению неприемлемых рисков. Эти меры могут быть различного характера, а также могут быть применены на разных стадиях. Можно перечислитьнесколько групп мер по снижению рисков для качества, применяемых к разным стадиям и компонентам производства, таким как:
проектирование производственного участка
составление спецификации требований к оборудованию и системам
пересмотр и улучшение процесса (стадии, операции)
процедуры управления процессом
квалификация оборудования и валидация процессов.
Результаты анализа рисков важны не только для устранения или снижения неблагоприятных воздействий на качество. Они также используются при квалификации проектаи при проведении аудита производства на соответствие требованиям GMP, а также при квалификации и валидации построенного или существующего производственного участка.
В компании «ННЕ Фармаплан» анализ рисков для качества продукции регулярно применяется при проектировании производства лекарственных средств для российских и зарубежных компаний на территории России. Наиболее эффективные результаты дает анализ рисков в отношении сложных, многоцелевых производств, предназначенных для выпуска сильнодействующих препаратов, антибиотиков, и других особых групп и лекарственных форм, требующих предварительного изучения совместимости и влияния на качество. В частности, предварительный анализ рисков для качества был успешно использован при проектировании следующих объектов:
-завод по производству биотехнологических и фармацевтических препаратов компании «Р-Фарм» в г. Ярославле: был применен метод анализа рисков RAMM;
-лабораторно-производственный модуль для выпуска лекарственных средств компании «ИзвариноФарма» в г. Казани: применялся качественный метод анализа рисков;
-завод по производству субстанций и препаратов из животного сырья компании «Самсон-Мед» в Санкт-Петербурге: применялся качественный метод анализа рисков.
Результаты анализа рисков для перечисленных объектов и предложенные меры по снижению рисков были использованы при разработке проектов, составлении спецификации оборудования, а также для улучшения технологических процессов. Этот подход позволяет уже на стадии проектирования гарантировать соответствие производства требованиям GMP, успешный перенос технологии и, в конечном счете, достижение требуемого качества продукции.
Список литературы
1. ГОСТ Р 51705.1-2001 Системы качества. Управление качеством пищевых продуктов на основе принципов ХАССП. Общие требования.- М.: Стандартинформ, 2009.
2. ГОСТ Р 51901.11-2005 (МЭК 61882:2001) Менеджмент риска. Исследование опасности и работоспособности. Прикладноеруководство.-М.:Стандартинформ, 2006.
3. ГОСТ Р 51901.12-2007 (МЭК 60812:2006) Менеджмент риска. Метод анализа видов и последствий отказов.- М.: Стандартинформ, 2008.
4. ГОСТ Р 51901.13-2005 (МЭК 61025:1990) Менеджмент риска. Анализ дерева неисправностей.- М.:Стандартинформ, 2005.
5. Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств. Утверждены приказом Министерства промышленности и торговли РФ от 14.06.2013 г. № 916.- Зарегистрировано в Минюсте РФ 10.09.2013 г., рег. № 29938.
6. Application of Hazard Analysis and Critical Control Point (HACCP) methodology to pharmaceuticals. WHO Technical Report Series, No. 908, 2003. Annex 7, pp. 99-112.
7. Brindle, A., Davy, S., Tiffany, D. et Watts, C. Risk Analysis and Mitigation Matrix (RAMM) – A Risk Tool for Quality Management / Pharm. Engineering.-Jan/Feb 2012.-pp.26-33.
8. ICH Q9 Quality Risk Management. ICH Harmonised Tripartite Guideline.- 2005.- 9 November.- 19 P.
9. Quality Risk Management / Implementation of ICH Q9 in the pharmaceutical field an example of methodology from PIC/S. PS/INF 1/2010. 30 P.
