МИТОХОНДРИАЛЬНАЯ ТЕОРИЯ СТАРЕНИЯ

Авторами статьи представлена информация о процессах старения с точки зрения митохондриальной теории, которую предложил Денхэм Харман в 1972 году. Центральное положение его теории заключалось в следующем: митохондрии являются основным источником разрушительных свободных радикалов, которые атакуют различные компоненты клетки (ДНК, липидные мембраны, белки и углеводы). Рассмотрена его точка зрения о том, что утечка свободных радикалов из дыхательных цепей митохондрий постоянна. Харман считал, что она практически неконтролируема и является неизбежным результатом механизма клеточного дыхания. Объяснены процессы метаболизма, осуществляющиеся в эурикатической клетке многоклеточных, и степень их влияния на старение организма, а также физиология старения млекопитающих в целом. В результате химико-биологических исследований была определена взаимосвязь между концентрацией антиоксидантов и самим наличием и изменением количества активных форм кислорода в митохондриях с продолжительностью жизни организма. Рассмотрены биологические аспекты старения, проявляющиеся в ухудшении общего состояния здоровья человека или животного. Выяснено, что базовые признаки старения появляются из-за нарушения работы митохондрий. Текущая рабочая теория видит одну из причин возникновения этих нарушений в мутациях митохондриальной ДНК.

Ключевые слова: митохондрии, старение, апоптоз, свободные радикалы, антиоксиданты. Большинство возрастных изменений активно развивается не в старости, а намного раньше [1]. В 50—59 лет возникают грубые вoзрастные нарушения обмена веществ и функций организма, отмечаются существенные изменения в работе oрганов эндокринной, пищеварительной и сердечно-сосудистой систем. Увеличение шансов на предупреждение преждевременного старения зависит в значительной мере от того, как рано начнется применение всего комплекса активных профилактических воздействий на стареющий организм.

Физиологические изменения, происходящие в организме человека с возрастом, в первую очередь выражаются в способности приспосабливаться к метаболическому стрессу и снижении биологических функций. Эти изменения физиологического состояния обычно сопровождаются психологическими и поведенческими изменениями [2].

Биологические аспекты старения включают изменения, вызванные ухудшением общего состояния здоровья. Человек в позднем возрасте характеризуется большей уязвимостью к болезням, связанным со снижением эффективности иммунной системы в пожилом возрасте. В пожилом возрасте организм подвергается комбинациям симптомов старения и болезней, против которых организм более не в силах бороться. Например, молодой человек быстро оправляется от пневмонии, в отличие от человека пожилого возраста, для которого данное заболевание может быть смертельным. Снижение эффективности работы многих органов является результатом потери клеток этих органов и уменьшения возможностей их восстановления в чрезвычайных случаях [2].

Поврежденные компоненты клетки можно восстановить или заменить, но так называемые, «горячие точки», особенно митохондрии, защитить достаточно трудно. Поэтому скорость старения и время начала дегенеративных заболеваний должны определяться скоростью утечки свободных радикалов из митохондрий в сочетании с врожденной способностью клетки предохранять себя от повреждений или исправлять их [3].

Денхэм Харман предположил, что утечка свободных радикалов из дыхательных цепей митохондрий постоянна. Он считал, что она практически неконтролируема и является неизбежным результатом механизма клеточного дыхания, при котором поток электронов по дыхательным цепям происходит вблизи от молекулярного кислорода. Согласно его теории, часть этих электронов неизбежно покидает дыхательные цепи, реагирует непосредственно с кислородом и образует разрушительные свободные радикалы. Чем выше уровень метаболизма, тем быстрее поток электронов и кислорода и, следовательно, тем больше утечка свободных радикалов, даже если доля утекающих свободных радикалов никогда не меняется [2]. Это значит, что животные, имеющие высокий уровень метаболизма, быстро образуют свободные радикалы и недолго живут, а животные с низким уровнем метаболизма наоборот.

В биологических системах есть баланс между производством и нейтрализацией активных форм кислорода (АФК). Это равновесие сохраняется присутствием в организме супероксиддисмутазы, каталазы и глутатионпероксидазы. Клинические исследования показали, что окислительное напряжение может увеличить количество АФК, уменьшающее формирование антиокислительной защиты, особенно при заболеваниях коронарной артерии. Некоторые наблюдения показали, что на ранних стадиях болезни есть гомеостатическое-регулирование антиокислительной системы фермента в ответ на увеличение присутствия свободных радикалов для предотвращения сосудистого повреждения [6].

Если считать, что утечка свободных радикалов зависит лишь от уровня метаболизма, то единственный способ удлинить продолжительность жизни вида относительно уровня метаболизма – это повысить уровень антиоксидантной защиты. Поэтому изначально данная теория старения предполагала, что все животные-долгожители имеют лучшую защиту от свободных радикалов. Из этого следует, что и мы для продления себе жизни должны повышать уровень антиоксидантов. Харман полагал, что попытки продления жизни за счет антиоксидантной терапии не дали успеха потому, что трудно поставлять антиоксиданты непосредственно в митохондрии [9]. Многие и сейчас разделяют эту точку зрения. В результате активации свободнорадикальных процессов происходит окислительная модификация различных биомолекул (липидов, белков, нуклеиновых кислот и др.), что, в конечном итоге, приводит к повреждению и гибели клеток отдельных тканей и органов.

Взаимосвязь концентрации антиоксидантов и продолжительности жизни заключается в удивительном равновесии уровня антиоксидантов и уровня метаболизма. Если уровень метаболизма высок, то высок и уровень антиоксидантов, и это предотвращает окисление клетки; тем не менее продолжительность жизни все равно маленькая [7]. И напротив, если уровень метаболизма низок, то низок и уровень антиоксидантов, а продолжительность жизни тем не менее велика. Создается впечатление, что тело не тратит время и энергию на производство большего количества антиоксидантов, чем это необходимо. Организм с их помощью поддерживает баланс окислительно-восстановительного состояния [10].

Окислительно-восстановительный баланс в клетках короткоживущих и долгоживущих животных поддерживается на сходном уровне, при этом он может гибко изменяться за счет варьирования концентрации антиоксидантов или уровня производства свободных радикалов. Однако на продолжительность жизни концентрация антиоксидантов никак не влияет. [8]. Приходится сделать вывод, что антиоксиданты не имеют практически никакого отношения к старению.

Разгрузочная диета с ограничением количества поступающих калорий является на данный момент единственным механизмом, увеличивающим продолжительность жизни млекопитающих. Не совсем понятно, как именно это происходит, однако отношение с уровнями антиоксидантов у разных видов неоднозначное. Концентрация антиоксидантов при этом может расти или падать, ясной взаимосвязи нет.

Исходное допущение Хармана оказалось неверным. Доля утекающих из дыхательных цепей свободных радикалов, вовсе не постоянна. Утечка свободных радикалов действительно часто отражает потребление кислорода, но иногда она может увеличиваться или снижаться [2].

То есть она не является бесконтрольным и неизбежным следствием дыхания. Ее можно контролировать или вовсе избежать. Согласно исследованию Густаво Барха птицы живут дольше потому, что у них ниже утечка свободных радикалов из дыхательных цепей. Как итог, им не нужно много антиоксидантов, несмотря на то, что они потребляют много кислорода. Это очень важно, ведь ограничение калорийности может быть основано на сходном механизме.

Потеря функции митохондрий в различных тканях организма лежит в основе старения, как полагают сторонники митохондриальной теории. Данные, на которые они опираются следующие:

ü    накопление больших делеций и точковых мутаций в тканях пожилых индивидуумов в митохондриальной ДНК;

ü    с возрастом активности ферментов, обеспечивающих перенос электронов в дыхательной цепи, снижается;

ü    увеличивается продукция АФК и прогрессивное перекисное окисление липидов и белков мембран;

ü    снижение мембранного потенциала митохондрий, обеспечивающего энергию для синтеза АТФ, и изменения морфологической структуры митохондрий [3].

Основными продуцентами свободных радикалов в эукариотических клетках являются митохондрии. Свободные радикалы в норме образуются в митохондриях при работе дыхательной цепи, которая обеспечивает синтез АТФ, то есть основного энергетического источника клетки.

В то же время, они же в большей степени подвержены повреждениям от свободных радикалов: митохондриальная ДНК, в отличие от ядерной, не защищена гистонами и другими ДНК-связывающими белками. Поэтому нарушение митохондрий, как важных клеточных органелл, их работы может приводить к таким последствиям, как апоптоз [9].

Несмотря на то, что митохондриальная теория старения получила широкое признание в научном сообществе, она подвергается критике из-за ряда противоречащих ей наблюдений. Увеличение продолжительности жизни при введении антиоксидантов или при гиперэкспрессии генов синтеза антиоксидантов для млекопитающих не было подтверждено, а для дрозофилы получены противоречивые результаты. Пониженного уровня продукции активных форм кислорода у некоторых долгоживущих видов не наблюдается.

Главным источником свободных радикалов и индукторов апоптоза являются митохондрии, а потому они играют ключевую роль в процессах старения. Главная их функция заключается в синтезе молекул АТФ, которые претерпевают спад в течение жизни. Но все же не удалось подтвердить гипотезу, согласно которой свободные радикалы повреждают митДНК, что приводит к еще большей их выработке. Но её мутации вызывают снижение биоэнергетической способности, что подрывает такие энергозависимые клеточные процессы, как репарация ДНК, протеолитическая активность и детоксификация ксенобиотиков, хотя и не увеличивают образования активных форм кислорода [10].

Список литературы

1.        В.И. Донцов, В.н. Крутько, А.А. Подколзин. Фундаментальные механизмы геропрофилактики. — М: биоинформсервис, 2002.— С. 186-197.

2.        Северин Е.С. (ред.) Биохимические основы патологических процессов. - М.: Медицина, 2000. – С.201-214.

3.        Немерешина    О.     Н.,     Гусев    Н.     Ф.,     Филиппова    А.     В.     Содержание    микроэлементов     и низкомолекулярных антиоксидантов в чае //Химия растительного сырья. – 2014. – №. 2. – С. 155-168.

4.        Meister A. et al. Glutathione-ascorbic acid antioxidant system in animals //Journal of Biological Chemistry- Paper Edition. – 1994. – Т. 269. – №. 13. – С. 9397-9400.

5.        Sofia B. et al. Glutathione transferases catalyse the detoxication of oxidized metabolites (o-quinones) of catecholamines and may serve as an antioxidant system preventing degenerative cellular processes//Biochemical Journal. – 1997. – Т. 324. – №. 1. – С. 25-28.

6.        Lubrano V., Balzan S. Enzymatic antioxidant system in vascular inflammation and coronary artery disease //World journal of experimental medicine. – 2015. – Т. 5. – №. 4. – С. 218.

7.        Wu P. et al. Investigation of in vitro and in vivo antioxidant activities of flavonoids rich extract from the berries of Rhodomyrtus tomentosa (Ait.) Hassk //Food chemistry. – 2015. – Т. 173. – С. 194-202.

8.        Zhang H., Tsao R. Dietary polyphenols, oxidative stress and antioxidant and anti-inflammatory effects //Current Opinion in Food Science. – 2016. – Т. 8. – С. 33-42.

9.        Мусаев А. Т. и др. Влияние антиоксидантов на состояние клеточных мембран головного мозга при стрессе //Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. – 2017. – №. 1-1. – С. 52-57.

10.     Бабенкова И. В. и др. Определение антиоксидантной активности плазмы крови в экспериментальных и клинических исследованиях //Евразийский союз ученых. – 2015. – №. 4-10. – С. 97-100.