ОПТИМИЗАЦИЯ СИНТЕЗА 5-НИТРО-4,6-ДИХЛОРБЕНЗОФУРОКСАНА С КОНТРОЛЕМ КАЧЕСТВА ИСХОДНОГО СЫРЬЯ, ПРОМЕЖУТОЧНЫХ И КОНЕЧНОГО ПРОДУКТОВ РЕАКЦИИ

Известно, что 5-нитро-4,6-дихлорбензофуроксан представляет собой биологически активное соединение, обладающее выраженной акарицидной и фунгицидной активностью [6]. Кроме того, он входит в состав ветеринарного препарата «Димиксан» и содержание его в данной композиции составляет 70%. Инновационный ветеринарный препарат «Димиксан» показал высокую эффективность при лечении грибковых заболеваний кожи животных, демодекоза, вызванного чесоточными клещами вида Psoroptes cuniculi [7]. Препарат прошел доклинические испытания, в результате которых была установлена безопасность его применения. Разработаны лекарственные формы в виде 0,1% водной суспензии для орошения кожного покрова при демодекозе и 0,05% спиртового раствора для лечения отодектоза. Для этих лечебных препаратов установлен 4 класс опасности (LD50=3500 мг/кг). В связи с этим, для возможности использования 5-нитро-4,6-дихлорбензофуроксана в качестве фармакологически активного ингредиента, необходимо проведение фармацевтической разработки, одним из этапов которой является оптимизация синтеза субстанции 5-нитро-4,6-дихлорбензофуроксана с высоким качеством заданных показателей.

Аналитический образец 5-нитро-4,6-дихлорбензофуроксана представляет собой кристаллический продукт светло-желтого цвета с температурой плавления Тпл.  115-116С, содержание основного вещества составляет 99,2% . Для выпуска 5-нитро-4,6-дихлорбензофуроксана с заданными показателями, обеспечивающими требуемое качество субстанции, необходимо провести анализ метода синтеза с оценкой рисков, которые могут влиять на показатели качества, а также создания на первом этапе разработки более устойчивой и контролируемой технологии с выбором и оптимизацией контрольных точек, как свойства исходных и промежуточных материалов и параметров процесса.

Синтез 5-нитро-4,6-дихлорбензофуроксана протекает постадийно [4]: 1 – хлорирование 4-нитроанилина; 2 – окисление 2,6-дихлор-4-нитроанилина; 3 – азидирование 2,6-дихлор-4-нитронитрозобензола; 4 – окислительное нитрование 2,6-дихлор-4-азидонитрозобензола; 5 – циклизация 3,5-дихлор-2,4- динитрофенилазида.

В качестве исходного соединения для синтеза 5-нитро-4,6-дихлорбензо-фуроксана использовали пара- нитроанилин со степенью чистоты «хч». Контроль температуры плавления 4-нитроанилина показал Тпл. =148С, что полностью  совпала  с литературными данными [5].  Методом тонкослойной  хроматографии установлена индивидуальность соединения и отсутствие примесей. Методом ИК-спектроскопии были идентифицированы основные функциональные группы: 3482 и 3505 см-1 (С-NH2), 1532 см-1 (С-NO2). Таким образом, для синтеза 5- нитро-4,6-дихлорбензофуроксана было взято химически чистое исходное соединение.

Сравнительный анализ известных методов синтеза [1,3] промежуточного 2,6-дихлор-4-нитроанилина (2) показал, что методом хлорирования соляной кислотой в среде пергидроля [1] продукт реакции получается более чистым, по сравнению с методом, описанным в источнике [3]. Для получения качественного 2,6-дихлор-4- нитроанилина мы провели оценку рисков, которые могут влиять на качество. При воспроизводстве методики [1], в ходе реакции хлорирования 4-нитроанилина обнаружили, что помимо 2,6-дихлор-4-нитроанилина образуется 2-хлор-4-нитроанилин, который был идентифицирован методом тонкослойной хроматографии с помощью вещества-свидетеля. Таким образом, по методике, приведенной в литературе, кроме 2,6-дихлор-4-нитроанилина образуется побочный монохлорпродукт. Для достижения чистоты 2,6-дихлор-4-нитроанилина необходима многократная перекристаллизация из этилового спирта.

Для оптимизации стадии хлорирования 4-нитроанилина с целью исключения побочного монохлорпродукта мы варьировали такими параметрами синтеза, как температура и время выдержки. В результате исследований установлены оптимальные параметры стадии хлорирования пара-нитроанилина: выдержка реакции в течение 1-2 часа при  75-80С. Образовавшийся 2,6-дихлор-4-нитроанилин плавится при температуре    194-195С. Методом ИК-спектроскопии идентифицировали основные функциональные группы: 1530(С-NO2), 3405 и 3498(С-NH2), 739(С-Cl). Анализ продукта реакции методом ТСХ показал отсутствие монохлорпродукта.

Вторая стадия – окисление 2,6-дихлор-4-нитроанилина (2) до 2,6-дихлор-4-нитронитрозобензола (3) в среде трифторуксусной кислоты – определяет в целом качество конечного целевого 5-нитро-4,6- дихлорбензофуроксана, т.е. является критической. Вместо трифторуксусной кислоты нами была выбрана трихлоруксусная кислота как более дешевый и доступный аналог. Анализ стадии окисления 2,6-дихлор-4- нитроанилина пергидролем  в среде рихлоруксусной кислоты при температуре реакции  27-30С в течение 3 часов показал, что наряду с продуктом  2,6-дихлор-4-нитронитрозобензол остается исходное соединение в виде примеси – 2,6-дихлор-4-нитроанилина,  что является крайне недопустимым. Также была проанализирована методика, предложенная авторами [2], по которой синтез 2,6-дихлор-4-нитронитрозобензола осуществлялся при 50С в течение 15 минут в присутствии пергидроля в среде трихлоруксусной кислоты. Результаты эксперимента показали, что совместно с целевым нитрозонитропродуктом образуется побочное соединение 2,6-дихлор-1,4- динитробензол, что также  является крайне недопустимым. Причем последнего  количественно больше. Тпл. полученной смеси    154-156С. Таким образом, исследование реакции окисления 2,6-дихлор-4-нитроанилина в среде трихлоруксусной кислоты показало, что для качества целевого продукта критическими являются температура и время выдержки. При температуре реакции  25-30С в течение 3 и 4 часов наряду с продуктом реакции - 2,6-дихлор-4-нитронитрозобензолом остается исходное соединение в виде примеси – 2,6-дихлор-4- нитроанилина. При увеличении температуры выдержки (35-40 0С) совместно с нитрозопродуктом образуется 2,6- дихлор-1,4-динитробензол, что является недопустимым. Методом планирования эксперимента установлены оптимальные условиями получения чистого 2,6-дихлор-4-нитронитрозобензола: температура реакции 30-35С, время выдержки - 3 часа. Целевой продукт очищали перекристаллизацией из водного ацетона. Продукт реакции представляют собой кристаллы белого цвета с оттенком желтизны с  Тпл.173-174С. ИК, см-1: 1544(С-NO2), 1411(С -NО), 734(С-Cl).

Стадия азидирования 2,6-дихлор-4-нитронитрозобензола (3) до 2,6-дихлор-4-азидонитрозобензола водным раствором азида натрия в среде ацетона в условиях по литературной методике [5] протекает без образования побочных продуктов с выходом 90%. Продукт реакции 2,6-дихлор-4-азидонитрозобензол плавится при температуре    139-141С. ИК, см-1: 1420(С -NО), 735(С- Cl), 2137 (С –N3).

Контроль качества продукта нитрования 2,6-дихлор-4-азидонитрозобензола в условиях литературной методики [4]: азотной кислотой в среде хлороформа при температуре кипения хлороформа показал, что образование побочных продуктов не наблюдается. Выход продукта реакции составил 84%. 3,5-дихлор-2,4- динитрофенилазид (5) очищали методом перекристаллизации из гексана. После однократной перекристаллизации достигали Тпл=114-115С. ИК, см-1: 1418(С -NО), 738(С-Cl), 1544(С-NO2), 2130 (С –N3).

Реакцию циклизации 3,5-дихлор-2,4-динитрофенилазида осуществляли в среде кипящей уксусной кислоты согласно методике [4]. Нами установлено, что циклизация 3,5-дихлор-2,4-динитрофенилазида протекает без образования побочных соединений. Выход 5-нитро-4,6-дихлорбензофуроксана (6) составил 95%. Тпл=114-115С. ИК, см-1: 735(С-Cl), 1544(С-NO2), 1630(С=N-O), 1132(N-O). После двукратной перекристаллизации из изопропилового  спирта  температура  плавления  составила    Тпл=115-116С.  Таким образом, применение исходного продукта высокого качества, получение промежуточных соединений без примесей и побочных продуктов, а так же строгое соблюдение оптимальных условий синтеза обеспечивает получение 5-нитро-4,6- дихлорбензофуроксана высокой степени чистоты, что является необходимым требованием для получения фармацевтической субстанции.

Список литературы

1.     Виденина Р. Ф., Дыханов Я. Я. Получение 2,6-дихлор-4-нитроанилина /Методы получения химических реактивов и препаратов// Вып. 26, 1974, 124 с.

2.     Гурова Т.Н., Бочарова Е.А., Горностаев Л.М. Синтез и аминирование 2,6-дихлор-4-нитронитрозобензола / Химическая наука и образование Красноярья//Материалы III научно-практической конференции, Красноярск - 2009 г., С.16-17.

3.     Земцова М.Н., Климочкин Ю.Н. Галогенирование. Самарский гос.тех.университет - 2007г, с.85. 4. Патент РФ 2051913, Бюл. изобрет., № 1 (1996).

5.     Хейльброн И., Бэнбери Г.М. Словарь органических соединений. Строение. Физические и химические свойства важнейших органических соединений и их производных. Том 3, с.87.

6.     Юсупова Л. М., Гармонов С. Ю., Захаров И. М. и др. Средства биологической защиты многоцелевого назначения на основе хлорпроизводных нитробензофуроксана / Вестник Казанского технологического университета// Вып. 1, 2004, С.103-111.

7.     Юсупова Л.М., Гармонов С.Ю., Захаров И.М . и др. Фунгицидные и токсикологические свойства функционально замещенных нитробензофуроксанов / Химико-фармацевтический журнал// Т. 42, №4, 2008, С.27-28.