ЭФФЕКТИВНОСТЬ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ НА АМБУЛАТОРНОМ ЭТАПЕ У ПАЦИЕНТОВ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ С ВЫСОКИМ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫМ РИСКОМ

Гиперлипидемия занимает второе место после артериальной гипертензии (АГ) как причина преждевременной смертности в России. Гиперлипидемия может быть обусловлена как повышением уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), так и уровня триглицеридов. Гиперхолестеринемия (ГХС) – доказанный фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) атеросклеротического генеза и их осложнений [2].

Борьба с гиперлипидемией в настоящее время становится принципиальным методом снижения преждевременной смертности. Одним из самых эффективных классов препаратов, применяемых для снижения заболеваемости и смертности от ССЗ в качестве средств первичной и вторичной профилактики, являются статины. На сегодняшний день одним из наиболее эффективных препаратов этой группы является розувастатин, селективный ингибитор ГМГ-КоА-редктазы - фермента, превращающего 3-гидрокси-3- метилглутарил-коэнзим А в мевалонат, предшественник холестерина (ХС) [4,7].

Учитывая широкую распространенность дженерических статинов, остается мало изученной воспроизводимость их гиполипидемических и плейотропных эффектов, доказанных в международных протоколах на оригинальных препаратах.

Цель работы: провести сравнительную оценку гиполипидемической и плейотропной эффективности дженерических препаратов аторвастатина (Торвакард, 20 мг/сут) и розувастатина (Розукард, 10 мг/сут; 20 мг/сут; 40 мг/сут) у больных АГ с высоким и очень высоким сердечно-сосудистым риском в составе комплексной терапии при длительном амбулаторном применении.

Материалы и методы: Исследование выполнено на больных АГ II-III степени (114 человек, 58,2±3,11, мужчин — 102, женщин — 12). Критерии включения: высокий или очень высокий ССР по SCORE, ГХС или ХС, превышающий целевой, отсутствие систематической гиполипидемической терапии (табл.1).

Таблица 1 Характеристика больных, включенных в исследование

За 1 год до включения в условиях амбулаторно-поликлинического наблюдения был назначен аторвастатин 20 мг/сут., течение 1 года, но целевой уровень ХС и ХС ЛНП достигнут не был. Также больные получали метопролол 100-150 мг/сут., индапамид ретард 1,5 мг/сут., при тяжелой АГ терапия дополнялась эналаприлом 20-40 мг/сут. После включения в исследование аторвастатин был заменен на розувастатин (Розукард) 10 мг/сут. с контролем уровня липидов крови через 6 нед. В последующем, если значения ХС и ХС ЛНП не превышали целевой уровень или снижение концентрации указанных липидов было более чем на 50%, пациенты продолжали прием розувастатина в указанной дозе (90 чел.). Оставшимся пациентам доза розувастатина была увеличена до 20 мг/сут., с контролем уровня липидов к 6 нед., 12 нед. с момента начала терапии розувастатином. Если значения ХС и ХС ЛНП не превышали целевой уровень или снижение концентрации происходило более, чем на 50% от исходного уровня, то терапия розувастатином (20 мг/сут.) продолжалась (17 человек). Лицам, у которых уровень ХС и ХС ЛНП превышал целевой, доза розувастатина была увеличена до 40 мг/сут. Продолжительность терапии розувастатином у всех больных составляла 1,5 года.

В сыворотке крови определяли ХС, ХС липопротеидов низкой плотности (ЛНП), ХС липопротеидов высокой плотности (ЛВП), триглицериды (ТГ) на анализаторе Humestar.

Безопасность терапии контролировалась отсутствием повышения уровня печеночных трансаминаз аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинамино-трансферазы (АЛТ) более чем до 3-х кратного увеличения верхней границы нормы. Оценка активности АСТ, АЛТ проводилась вместе с липидным спектром крови в дебюте и через 12 мес. терапии аторвастатином, через 6, 12 нед., 6, 12, 18 мес. с начала приема розувастатина.

Перед началом приема аторвастатина, при включении в исследование, к 6, 12 и 18 мес. терапии розувастатином (Розукард) определялись параметры эластичности стенок магистральных артерий неинвазивным методом объемной сфигмографии (“VaSera-1000”, Fukuda Denshi): CAVI (Cardio-Ankle Vascular Index) — сердечно-лодыжечный сосудистый индекс, характеризующий эластичность  стенки артерий в интервале между клапаном аорты и артерией правой голени, не зависящий от величины АД, AI — индекс аугментации (отношение ударной волны к отраженной волне в период систолы на плечевых артериях), характеризующий растяжимость стенки артерии. В эти же сроки для оценки степени дисфункции сосудистого эндотелия проводилась манжеточная проба [6], позволяющая оценить состояние функциональной активности сосудистого эндотелия по степени эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии (ПА) с использованием ультразвукового сосудистого датчика (7 МГц) на аппарате “Vivid S5” (“General Electric”). Рассчитывался коэффициент ЭД (К, усл.ед.) K=((D0- D2)/D0)/(( τ0, - τ2,)/ τ0,), где - D0 - диаметр ПА исходно; D2 - диаметр ПА при реактивной гиперемии (РГ), (D0-D2) - изменение диаметра ПА в процессе РГ, τ - напряжение сдвига кровотока на эндотелий (дин/см2) [3].

Статистическая обработка результатов проводилась на п/о «Statistica 6,0», по Стьюденту. Достоверность различных частотных (бинарных) показателей проводилась с учетом arcsin-преобразования частот по Фишеру.

Результаты и обсуждение: анализ липидного спектра сыворотки крови больных АГ показал (табл. 2), что до начала применения аторвастатина уровень атерогенных липидов существенно превышал как целевые, так и нормальные значения для здоровых лиц, уровень ХС ЛПВП в большинстве случаев был ниже 1 ммоль/л. Проведенный в течение 1 года цикл терапии аторвастатином сопровождался снижением концентрации ХС на 25,9%, ХС ЛПНП – на 36,1%, ТГ – на 24,1%, но указанные параметры не достигали целевых значений (для пациентов высокого и очень высокого риска целевой уровень ХС составляет, соответственно, менее 4,5 и 4,0 ммоль/л, ЛПНП – менее 2,5 и 1,8 ммоль/л).

Замена аторвастатина на розувастатин (Розукард) (10 мг/сут.) привела к дальнейшему снижению уровня атерогенных липидов крови. В большинстве случаев (79%) в результате 6 недельного курса лечения розувастатином концентрация ключевых атерогенных липидов приблизилась к целевому уровню, а к 12 неделям терапии достигла целевых значений либо была ниже их (табл.2, рис. 1,2): в сравнении с началом применения розувастатина концентрация ХС сократилась на 22,1%, ХС ЛПНП на 49,8%, ТГ на 16,2%, уровень ХС ЛПВП увеличился на 21,7% и достигли целевых значений.

Таблица 2 Корреляционная взаимосвязь между изменением уровня липидного профиля крови, параметрами жесткости сосудистой стенки и значением коэффициента дисфункции сосудистого эндотелия

Примечание: * — p<0,05 — достоверность различия исходных значений и полученных на фоне терапии  аторвастатином, ^ — p<0,05 — достоверность различия со значением после применения аторвастатина.

В 21% случаев в результате 6 нед. терапии розувастатином (10 мг/сут) показатели липидного фона сыворотки не достигли целевых значений, в связи с чем терапия продолжалась в большей дозе (20 мг/сут.). В последующие 6 нед. терапии в указанной дозе у 15% больных, включенных в исследование, удалось приблизить исследуемые параметры к целевым значениям и в последующем достичь целевого уровня; содержание ХС к 6 мес. снизилось на 33,2%, ХС ЛПНП – на 51,8%, ТГ – на 25,3%, ХС ЛПВП возросло на 18,4%. В последующий период терапии значения концентрации липидов удалось сохранить на достигнутом целевом уровне.

У 6% больных розувастатин в дозе 20 мг/сут. оказался недостаточно эффективным – несмотря на снижение ХС, ХС ЛПНП, ТГ за 12 нед. терапии, их значения не достигали целевых, поэтому доза была увеличена до 40 мг/сут. К 6 мес. применения розувастатина у этих больных уровень атерогенных липидов достиг целевых значений и сохранился на этом уровне: к 18 мес. в сравнении с началом терапии уровень ХС снизился на 44,8%, ХС ЛПНП – на 58,7%, ТГ – на 9,8%, содержание ХС ЛПВП не изменилось.

Терапия розувастатином в различных дозовых режимах не сопровождалась значительным приростом АСТ, АЛТ. Наибольшее увеличение активности ферментов наблюдалось у лиц, принимавших препарат по 40 мг/сут, соответственно, на 76% и 73%, что не превышало допустимое увеличение значений АСТ и АЛТ.

В итоге, замена аторвастатина 20 мг/сут. на розувастатин 10 мг/сут в 79% случаев у больных АГ с высоким и очень высоким ССР привела к дальнейшему снижению уровня атерогенных липидов до целевого уровня. В оставшихся случаях целевой уровень ХС и ХС ЛПНП был достигнут при увеличении суточной дозы до 20 мг/сут. или 40 мг/сут. Это свидетельствует о большей, в сравнении с аторвастатином, гиполипидемической эффективности розувастатина, что подтверждает фармакодинамическую эквивалентность использованного дженерического препарата оригинальному бренду.

Зафиксировано повышение коэффициента адренореактивности (дисфункции) (на 24,3%), характеризующего эндотелийзависимую вазодилатацию, а также снижение жесткости сосудистой стенки — R-CAVI снизилось на 12,2%, AI — на 16,1% (табл. 2, рис. 3), что свидетельствует о наличии у розувастатина более выраженных, чем у аторвастатина, плейотропных эндотелийпротективных эффектов. Это соответствует эффектам других статинов в отношении эластичности сосудистой стенки [1] и связано с торможением экспрессии геранилпирофосфата, активирующего киназы Rho-типа, которые изменяют проницаемость клеток интимы [5] и регулируют трансэндотелиальную миграцию моноцитов. Улучшение эндотелийзависимой возорегулирующей функции эндотелия, вероятно, связано со свойством розувастатина индуцировать транскрипцию генов NO-синтазы в эндотелиоцитах [9].

Полученные данные согласуются с данными других исследований о позитивном влиянии оригинальной формы розувастатина на прогрессирование атеросклероза и сердечно-сосудистую смертность, (JUPITER), показавших, что невысокие дозы розувастатина превосходят по гиполипидемической и плейотропной эффективности высокие  дозы аторвастатина, симвастатина 8].

Улучшение эластических свойств сосудистой стенки и увеличение NO-продуцирующей функции эндотелия говорят о формировании под воздействием розувастатина антиатерогенных изменений в артериальном русле больных АГ, что оказывает позитивное влияние на прогноз и эффективность терапии.

Заключение: Розувастатин (Розукард) при его длительном использовании в составе комплексной терапии у больных АГ с высоким или очень высоким ССР в амбулаторно-поликлинических условиях обладает высокими гиполипиде-мическими и плейотропными эффектами, что тормозит ремоделирование сосудистого русла и повышает эффективность профилактики сердечно-сосудистых осложнений у этой категории больных АГ. Продемонстрированная в нашем исследовании крайне низкая гепатотоксичность Розукарда соответствует оценки токсичности брендовой формы препарата.

Список литературы

1. Драпкина О.М., Корнеева О.Н., Зятенкова Е.В. и др. Розувастатин у пациентов с артериальной гипертензией и дислипидемией: влияние на микроциркуляцию и свойства пульсовой волны. Лечащий врач 2013; 3: 103-10

2.. Ершова А.И., Мешков А.Н., Якушин С.С. и др. Диагностика и лечение больных с выраженной гиперхолестеринемией в реальной амбулаторно-поликлинической практике. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2014; 10(6): 612-16.

3. Иванова О.В., Рогозова А.Н., Балахонова Т.В. Определение чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии как метод оценки состояния эндотелийзависимой вазодилатации с помощью ультразвука высокого разрешения у больных с артериальной гипертензией. Кардиология 1998; 38(3): 37-41.

4.    Карпов Ю.А. Безопасность как основа длительной терапии статинами. Новости кардиологии 2014; 4: 17-22.

5.   Amano M, Fukata Y, Kaibuchi K. Regulation and functions of Rho-associated kinase. Exp Cell Res. 2000; 261:44-51.

6.   Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet 1992; 340: 1111-5.

7. Garcia-Rodrigues L.A., Masso-Gonzalez E.L.,Wallander M.A., Johansson S. The safety of rosuvastatin in comparison with other statins in over 100.000 statin users in UK primary care. Pharmacoepidemiol. Drug Sat. 2008;17: 943-52.

8.Koenig W, Ridker PM. Rosuvastatin for primary prevention in patients with European systematic coronary risk evaluation risk >20%: post hoc analyses of the JUPITER trial requested by European health authorities. Eur. Heart J. 2011; 32:75-83.

9.   Worthylake RA, Lemoine S, Watson JM, et al. RhoA is required for monocyte tail retraction during transendothelial migration. J Cell Biol. 2001; 154: 147-60.