ИЗМЕНЕНИЕ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ЭНДОТЕЛИЯ СОСУДОВ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ С ВЫСОКИМ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫМ РИСКОМ НА ФОНЕ ТЕРАПИИ ДЖЕНЕРИЧЕСКИМИ СТАТИНАМИ В УСЛОВИЯХ ДЛИТЕЛЬНОГО АМБУЛАТОРНОГО НАБЛЮДЕНИЯ

Известно, что при артериальной гипертензии на фоне метаболического синдрома выявляются выраженная дисфункция эндотелия (ЭД) сосудов (избыток вазоконстрикторов и дефицит вазодилататоров, прежде всего оксида азота), повышение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпато-адреналовой систем (высокий уровень лептина), спазм сосудов на фоне увеличения сердечного выброса, усиление реабсорбции натрия в канальцах нефрона (за счет гиперинсулинемии и сдавления почек жировой тканью), задержка жидкости и гиперволемия, повышенное содержание натрия и кальция в стенке сосудов. Наблюдаются раннее поражение органов-мишеней (гипертрофия левого желудочка, быстро приводящая к диастолической дисфункции миокарда, повышение жесткости крупных артерий, гипо- фильтрация в почках и микроальбуминурия) [3].

ЭД тесно связана с нарушением метаболизма липидов. Доказано, что окисленные липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) обладают высокой токсичностью: снижают способность сосудистого эндотелия продуцировать NO – эндотелийзависимый фактор релаксации (ЭЗФР), что сопровождается относительно избыточной продукцией вазоконстрикторных факторов (эндотелин-1, ангиотензин), активацией апаптоза сосудистых клеток [2].

В настоящее время основными препаратами, снижающими уровень общего холестерина (ХС) и ЛПНП являются статины – ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А редуктазы. Положительное влияние статинов связано не только со снижением уровня основного атерогенного фактора ХС ЛПНП, но и с рядом их плейотропных эффектов, к которым относят эндотелий-протективное действие, снижение активности воспаления в сосудистой стенке, антиокислительный эффект и ряд других. Насчитывается целый ряд клинических исследований, посвященных оценке эффективности оригинальных статинов, а влияние аналогичных дженерических средств на показатели дисфункции сосудистой стенки фактически на приведено, хотя в силу высокой терапевтической эквивалентности дженерические препараты получили широкую распространенность [2].

В связи с этим цель нашего исследования – провести сравнительную оценку эндотелиальной дисфункции при приеме дженерического препарата розувастатина (Розукард) в дозовых режимах 10 мг/сут; 20 мг/сут; 40 мг/сут с определением его влияния на изменения диаметра и скорости кровотока в плечевой артерии (ПА), напряжение сдвига кровотока на эндотелий и коэффициент эндотелиальной дисфункции (ЭД) с учетом влияния на липидный профиль у больных АГ с высоким и очень высоким сердечно-сосудистым риском в составе комплексной терапии при длительном амбулаторном применении.

Материалы и методы: Исследование выполнено на больных АГ II-III степени (114 человек, 58,2±3,11, мужчин — 102, женщин — 12). Критерии включения: высокий или очень высокий ССР по SCORE, ГХС или ХС, превышающий целевой, отсутствие систематической гиполипидемической терапии.

За 1 год до включения в условиях амбулаторно-поликлинического наблюдения был назначен аторвастатин 20 мг/сут., течение 1 года, но целевой уровень ХС достигнут не был. Также больные получали метопролол 100-150 мг/сут., индапамид ретард 1,5 мг/сут., при тяжелой АГ эналаприл 20-40 мг/сут. После включения в исследование аторвастатин был заменен на розувастатин 10 мг/сут. с контролем уровня липидов крови через 6 нед. В последующем, если значения ХС не превышали целевой уровень или снижение концентрации было более чем на 50%, пациенты продолжали прием розувастатина в указанной дозе (90 чел.). Оставшимся пациентам доза розувастатина была увеличена до 20 мг/сут., с контролем уровня липидов к 6 нед., 12 нед. с момента начала терапии розувастатином. Если значения ХС не превышали целевой уровень или снижение концентрации происходило более, чем на 50% от исходного уровня, то терапия розувастатином 20 мг/сут. продолжалась (17 чел.). Лицам, у которых уровень ХС превышал целевой, доза розувастатина была увеличена до 40 мг/сут. Продолжительность терапии розувастатином у всех больных составляла 1,5 года.

В сыворотке крови определяли ХС, ХС липопротеидов низкой плотности (ЛНП), ХС липопротеидов высокой плотности (ЛВП), триглицериды (ТГ) на анализаторе Humestar. Безопасность терапии контролировалась отсутствием повышения уровня печеночных трансаминаз аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинамино-трансферазы (АЛТ) более чем до 3-х кратного увеличения верхней границы нормы. Оценка активности АСТ, АЛТ проводилась вместе с липидным спектром крови в дебюте и через 12 мес. терапии аторвастатином, через 6, 12 нед., 6, 12, 18 мес. с начала приема розувастатина.

Перед началом приема аторвастатина, при включении в исследование, к 6, 12 и 18 мес. терапии розувастатином (Розукард) проводили пробу с реактивной гиперемией (РГ), основанную на способности эндотелия высвобождать NO в условиях РГ при сохраненной функции эндотелия, что приводит к дилатации артерии. ЭД определяли при помощи оценки ЭЗВД ПА по методу Celermajer D.S. et al. 1992 [4]. Исследование проводилось в утренние часы, после 10 минут отдыха пациента в положении лежа на спине с помощью линейного датчика 7 МГц в триплексном режиме (В-режим, цветное допплеровское картирование потока) на аппарате «Vivid S5», американской компании «General Electric» (США). В исходном состоянии измеряли диаметр (D) ПА и максимальную скорость артериального кровотока. Правая ПА сканировалась в продольном сечении на 3-5 см выше локтевого сгиба. Для оценки одного и того же сегмента в ходе исследования фиксировали анатомические ориентиры, вены или связки. Для получения увеличенного кровотока накладывали манжету сфигмоманометра на предплечье (дистальнее места сканирования  артерии)  и накачивали ее  на 5 минут  до давления,  на 50 мм. рт. ст.,  превышавшего систолическое АД. Через 5 минут проводили декомпрессию манжеты, что способствовало расслаблению артерии. Сразу после выпуска воздуха из манжеты в течение первых 15 секунд измеряли скорость кровотока в артерии и в течение 60 секунд записывали диаметр артерии.

Степень изменения диаметра ПА ∆ D (%) при РГ вычисляли по формуле:  ∆ D02 =(D0 - D2) × 100/D0, где D0-диаметр ПА исходно; D2- диаметр ПА при РГ.

Степень изменения скорости кровотока в ПА ∆ V (%):       ∆ V02 = (V0 - V2) ×100/V0, где V0– скорость кровотока в ПА исходно; V2 – скорость кровотока при РГ.

Рассчитывали напряжение сдвига кровотока на эндотелий τ (дин/см2):        τ = 4 ВК × V max / D, где ВК - вязкость крови (Пуаз); V max — максимальная систолическая скорость кровотока (см/с); D - внутренний диаметр артерии (см).

Коэффициент ЭД рассчитывался по формуле: K=((D0- D2)/D0)/((τ0-τ2,)/τ0,), где (D0-D2) - изменение диаметра плечевой артерии в процессе реактивной гиперемии, τ - напряжение сдвига кровотока на эндотелий (дин/см2) [1].

Статистическая обработка результатов проводилась на п/о «Statistica 6,0», по Стьюденту. Достоверность различных частотных (бинарных) показателей проводилась с учетом arcsin-преобразования частот по Фишеру.

Результаты и обсуждение: анализ липидного спектра сыворотки крови больных АГ показал (табл. 1), что до начала применения аторвастатина уровень атерогенных липидов существенно превышал как целевые, так и нормальные значения для здоровых лиц, уровень ХС ЛВП в большинстве случаев был ниже 1 ммоль/л. Проведенный в течение 1 года цикл терапии аторвастатином сопровождался снижением концентрации ХС на 25,9%, ХС ЛНП – на 36,1%, ТГ – на 24,1%, но указанные параметры не достигали целевых значений (для пациентов высокого и очень высокого риска целевой уровень ХС составляет, соответственно, менее 4,5 и 4,0 ммоль/л, ЛНП – менее 2,5 и 1,8 ммоль/л).

Таблица 1

Липидный профиль и содержание АСТ, АЛТ в крови больных АГ высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска на фоне терапии статинами (M±m)

Примечание: * — p<0,05 — достоверность различия исходных значений и полученных на фоне  терапии аторвастатином, ^ — p<0,05 — достоверность различия со значением после применения аторвастатина.

Замена аторвастатина на розувастатин (Розукард) (10 мг/сут.) привела к дальнейшему снижению уровня атерогенных липидов крови. В большинстве случаев (79%) в результате 6 недельного курса лечения розувастатином концентрация ключевых атерогенных липидов приблизилась к целевому уровню, а к 12 неделям терапии достигла целевых значений либо была ниже их (табл.1): в сравнении с началом применения розувастатина концентрация ХС сократилась на 22,1%, ХС ЛНП на 49,8%, ТГ на 16,2%, уровень ХС ЛВП увеличился на 21,7% и достигли целевых значений.

В 21% случаев в результате 6 нед. терапии розувастатином (10 мг/сут) показатели липидного фона сыворотки не достигли целевых значений, в связи с чем терапия продолжалась в большей дозе (20 мг/сут.). В последующие 6 нед. терапии в указанной дозе у 15% больных, включенных в исследование, удалось приблизить исследуемые параметры к целевым значениям и в последующем достичь целевого уровня; содержание ХС к 6 мес. снизилось на 33,2%, ХС ЛНП – на 51,8%, ТГ – на 25,3%, ХС ЛВП возросло на 18,4%. В последующий период терапии значения концентрации липидов удалось сохранить на достигнутом целевом уровне (рис. 1,2,3).

У 6% больных розувастатин в дозе 20 мг/сут. оказался недостаточно эффективным – несмотря на снижение ХС, ХС ЛНП, ТГ за 12 нед. терапии, их значения не достигали целевых, поэтому доза была увеличена до 40 мг/сут. К 6 мес. применения розувастатина у этих больных уровень атерогенных липидов достиг целевых значений и сохранился на этом уровне: к 18 мес. в сравнении с началом терапии уровень ХС снизился на 44,8%, ХС ЛНП – на 58,7%, ТГ – на 9,8%, содержание ХС ЛВП не изменилось (рис.1,2,3)

Терапия розувастатином в различных дозовых режимах не сопровождалась значительным приростом АСТ, АЛТ. Наибольшее увеличение активности ферментов наблюдалось у лиц, принимавших препарат по 40 мг/сут, соответственно, на 76% и 73%, что не превышало допустимое увеличение значений АСТ и АЛТ.

В итоге, замена аторвастатина 20 мг/сут. на розувастатин 10 мг/сут в 79% случаев у больных АГ с высоким и очень высоким ССР привела к дальнейшему снижению уровня атерогенных липидов до целевого уровня. В оставшихся случаях целевой уровень ХС и ХС ЛНП был достигнут при увеличении суточной дозы до 20 мг/сут. или 40 мг/сут. Это свидетельствует о большей, в сравнении с аторвастатином, гиполипидемической эффективности розувастатина, что подтверждает фармакодинамическую эквивалентность использованного дженерического препарата оригинальному бренду.

Таблица 2 Изменение линейной скорости кровотока, диаметра ПА, напряжения сдвига и К в пробе с РГ у

больных на фоне терапии аторвастатином и розувастатином, (M ± m)

Примечание: *-p< 0,05 - достоверность различия исходных значений и полученных на фоне терапии аторвастатином, ˆ- p< 0,05 - достоверность различия со значением после применения аторвастатина.

Анализируя прирост линейной скорости кровотока ∆V02 (%) в группе пациентов, принимавших Розукард 10 мг/сут, установлено, что через 1 год лечения прирост ∆V02 снизился на 10,1% от исходного; в группе пациентов, принимавших Розукард 20 мг/сут – на 23,4% от исходного; в группе пациентов, принимавших Розукард 40 мг/сут достоверного прироста скорости кровотока не выявлено. К 18 мес. лечения прирост линейной скорости кровотока ∆V02 (%) в группах пациентов принимавших Розукард 10 мг/сут, 20 мг/сут снизился на 21,5% и 22,2% соответственно; в группе пациентов принимавших Розукард 40 мг/сут увеличился на 11,8% (таблица 2).

Средние значения ∆D02 в группах пациентов, получавших Розукард 10 мг/сут, 20 мг/сут, 40 мг/сут к 18 мес. лечения увеличились на 52,7%, 34,6% и 17,6% соответственно от исходных значений (таблица 2, рис.4). Оценивая степень изменения величины действия напряжения сдвига кровотока на эндотелий (τ, дин/cм2)  со средними исходными его значениями от 359,38 до 479,67 дин/cм2 в состоянии покоя (τ0) и от 380,13 до 514,62 дин/cм2 после РГ (τ2) установлено, что терапия Розукардом в различных дозовых режимах (10 мг/сут, 20 мг/сут, 40 мг/сут) не оказывала влияния на уровень напряжения сдвига в покое. В пробе с РГ к 18 мес. лечения Розукардом 10 мг/сут, 20 мг/сут, 40 мг/сут отмечалось снижение τ2 на 21,9%; на 23,4% и на 25,4% (p<0,05) соответственно (таблица 2, рис.4).

Коэффициент ЭД в группе пациентов, принимавших Розукардом 10 мг/сут, 20 мг/сут, 40 мг/сут к концу курса лечения превышал исходный уровень на 44,3%; на 36,6% и на 36,4% (p<0,05) соответственно (таблица 2, рис.4).

Заключение: Розувастатин (Розукард) при его длительном использовании в составе комплексной терапии у больных АГ с высоким или очень высоким ССР в амбулаторно-поликлинических условиях наряду с гиполипидемическими эффектами, обладает высоким спектром плейотропных свойств, позволяющих улучшить эндотелийзависимую регуляцию сосудистого тонус, что в итоге тормозит ремоделирование сосудистого русла и повышает эффективность профилактики сердечно-сосудистых осложнений у этой категории больных АГ.

Список литературы

1.                   Иванова О.В., Рогозова А.Н., Балахонова Т.В. Определение чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии как метод оценки состояния эндотелийзависимой вазодилатации с помощью ультразвука высокого разрешения у больных с артериальной гипертензией. Кардиология 1998; 38(3): 37-41

2.                   Михин В.П., Жиляева Ю.А., Харченко А.В. Изменение функционального состояния эндотелия сосудов у больных ишемической болезнью сердца на фоне терапии дженерическими статинами. Курский научно-практический вестник "Человек и его здоровье" 2012; 3: 65-71.

3.                   Недогода  С.В.  PPAR-γ-активация  –  ключевое  преимущество  телмисартана   и  его комбинаций. Новости кардиологии 2016; 1: 21-5.

4.                   Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet 1992; 340: 1111-5.