СОСТОЯНИЕ ПАРАМЕТРОВ ЖЁСТКОСТИ СОСУДИСТОЙ СТЕНКИ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ С ВЫСОКИМ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫМ РИСКОМ НА ФОНЕ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ СТАТИНАМИ В УСЛОВИЯХ ДЛИТЕЛЬНОГО АМБУЛАТОРНОГО НАБЛЮДЕНИЯ

Артериальная гипертензия (АГ) является общепринятым фактором риска развития таких социально значимых заболеваний, как ишемическая болезнь сердца (ИБС), инфаркт миокарда (ИМ), инсульт и хроническая сердечная недостаточность (ХСН). В 2013 г. вышли новые рекомендации Европейского общества гипертензии / Европейского общества кардиологов (ESH/ESC) по лечению пациентов с АГ [3]. Стратификации риска у лиц с АГ посвящен отдельный раздел Рекомендаций. Длительное время эти рекомендации были сфокусированы только на цифрах артериального давления (АД) и подходах к ее лечению. В 1994 г. были разработаны совместные рекомендации ESC и Европейского атеросклеротического общества (EAS) по профилактике коронарной болезни сердца в клинической практике, акцентированные на том, что профилактика у лиц с АГ должна быть связана с оценкой общего (или глобального) сердечно- сосудистого риска. Этот подход использован при создании рекомендаций ESH/ESC 2003 и 2007 гг. по ведению пациентов с АГ [3]. Концепция базировалась на том, что лишь незначительная часть пациентов с АГ имеет изолированное повышенное АД, у подавляющего же большинства лиц кроме АГ присутствуют те или иные факторы риска, потенцирующие действие друг друга. В Рекомендациях ESH/ESC 2013г. по- прежнему рекомендуется проводить стратификацию риска, но при этом ориентироваться не на общий сердечно-сосудистый риск (включавший развитие как фатальных, так и нефатальных сердечно-сосудистых событий), а на риск развития смерти от сердечно-сосудистых катастроф на протяжении 10 лет. В Рекомендациях ESH/ESC 2013г. делается акцент на том, что стратегия лечения у лиц с АГ и высоким риском должна отличаться от таковой у лиц с низким риском, при наличии высокого риска у всех пациентов целесообразно назначение гиполипидемической терапии с использованием статинов [3].

На фармацевтическом рынке представлено большое количество препаратов статинов (оригинальных и дженериков), расширяются показания к их использованию. Перед кардиологами и терапевтами встает вопрос о выборе ЛС и подборе его оптимальной дозы.

Цель работы: провести сравнительную оценку эффективности гиполипидемической терапии дженерических препаратов аторвастатина (Торвакард, 20 мг/сут) и розувастатина (Розукард, 10 мг/сут; 20 мг/сут; 40 мг/сут) на показатели жесткости сосудистой стенки и значение коэффициента дисфункции сосудистого эндотелия у больных АГ с высоким и очень высоким сердечно-сосудистым риском в составе комплексной терапии при длительном амбулаторном применении.

Материалы и методы: Исследование выполнено на больных АГ II-III степени (114 человек, 58,2±3,11, мужчин — 102, женщин — 12). Критерии включения: высокий или очень высокий ССР по SCORE, ГХС или ХС, превышающий целевой, отсутствие систематической гиполипидемической терапии. За 1 год до включения в условиях амбулаторно-поликлинического наблюдения был назначен Торвакард 20 мг/сут, но целевой уровень ХС достигнут не был. Также больные получали метопролол 100-150 мг/сут., индапамид ретард 1,5 мг, при тяжелой АГ терапия дополнялась эналаприлом 20-40 мг/сут. После включения в исследование Торвакард был заменен на Розукард 10 мг/сут. с контролем уровня ХС крови через 6 нед. В последующем, если значения ХС не превышали целевой уровень или снижение концентрации указанных липидов было более чем на 50%, пациенты продолжали прием розувастатина в указанной дозе (90 чел.). Оставшимся пациентам доза розувастатина была увеличена до 20 мг/сут., с контролем уровня липидов к 12 нед с момента начала терапии розувастатином. Если значения ХС не превышали целевой уровень или снижение концентрации происходило более, чем на 50% от исходного уровня, то терапия розувастатином (20 мг/сут.) продолжалась (17 человек). Лицам, у которых уровень ХС превышал целевой, доза розувастатина была увеличена до 40 мг/сут. Продолжительность терапии розувастатином у всех больных составляла 1,5 года.

Безопасность терапии контролировалась отсутствием повышения уровня печеночных трансаминаз аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинамино-трансферазы (АЛТ) более чем до 3-х кратного увеличения верхней границы нормы. Оценка активности АСТ, АЛТ проводилась вместе с липидным спектром крови в дебюте и через 12 мес. терапии аторвастатином, через 6, 12 нед., 6, 12, 18 мес. с начала приема розувастатина.

Для повышения приверженности к лечению при включении в исследование и каждые 6 мес. в процессе наблюдения с больными проводились индивидуальные беседы о значимости непрерывной гиполипидемической и гипотензивной терапии, необходимости достижения целевых значений липидного профиля и АД, обучение по использованию таблиц SCORE.

Перед началом приема аторвастатина, при включении в исследование, к 6, 12 и 18 мес. терапии розувастатином определялись параметры эластичности стенок магистральных артерий неинвазивным методом объемной сфигмографии (“VaSera-1000”, Fukuda Denshi): CAVI (Cardio-Ankle Vascular Index) — сердечно-лодыжечный сосудистый индекс, характеризующий эластичность стенки артерий в интервале между клапаном аорты и артерией правой голени, не зависящий от величины АД, AI — индекс аугментации (отношение ударной волны к отраженной волне в период систолы на плечевых артериях), характеризующий растяжимость стенки артерии. В эти же сроки для оценки степени дисфункции сосудистого эндотелия проводилась манжеточная проба [5], позволяющая оценить состояние функциональной активности сосудистого эндотелия по степени эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии (ПА) с использованием ультразвукового сосудистого датчика (7 МГц) на аппарате “Vivid S5” (“General Electric”). Рассчитывался коэффициент ЭД (К, усл.ед.) K=((D0- D2)/D0)/(( τ0, - τ2,)/ τ0,), где - D0 - диаметр ПА исходно; D2 - диаметр ПА при реактивной гиперемии (РГ), (D0-D2) - изменение диаметра ПА в процессе РГ, τ - напряжение сдвига кровотока на эндотелий (дин/см2) [2].

Статистическая обработка результатов проводилась на п/о «Statistica 6,0», по Стьюденту. Достоверность различных частотных (бинарных) показателей проводилась с учетом arcsin-преобразования частот по Фишеру.

Результаты и обсуждение: анализ уровня ХС сыворотки крови больных АГ показал (табл. 1), что до начала применения аторвастатина уровень атерогенных липидов существенно превышал как целевые, так и нормальные значения для здоровых лиц. Проведенный в течение 1 года цикл терапии аторвастатином сопровождался снижением концентрации ХС на 25,9%, но указанные параметры не достигали целевых значений (для пациентов высокого и очень высокого риска целевой уровень ХС составляет, соответственно, менее 4,5 и 4,0 ммоль/л).

Замена аторвастатина на розувастатин 10 мг/сут. привела к дальнейшему снижению уровня ХС крови. В большинстве случаев (79%) в результате 6 недельного курса лечения розувастатином концентрация ХС приблизилась к целевому уровню, а к 12 неделям терапии достигла целевых значений либо была ниже их (табл.1, рис. 1): в сравнении с началом применения розувастатина концентрация ХС сократилась на 22,1%, и достигла целевых значений.

Таблица 1

Корреляционная взаимосвязь между изменениями уровня ХС крови, параметрами жесткости сосудистой стенки и значением коэффициента дисфункции сосудистого эндотелия

Примечание: * — p<0,05 — достоверность различия исходных значений и полученных на фоне терапии аторвастатином,            — p<0,05 — достоверность различия со значением после применения аторвастатина

В 21% случаев в результате 6 нед. терапии розувастатином (10 мг/сут) показатели ХС сыворотки не достигли целевых значений, в связи с чем терапия продолжалась в большей дозе (20 мг/сут.). В последующие  6 нед. терапии в указанной дозе у 15% больных, включенных в исследование, удалось приблизить исследуемые параметры к целевым значениям и в последующем достичь целевого уровня; содержание ХС к 6 мес. снизилось на 33,2%. В последующий период терапии значения концентрации ХС удалось сохранить на достигнутом целевом уровне.

У 6% больных розувастатин в дозе 20 мг/сут. оказался недостаточно эффективным – несмотря на снижение ХС, за 12 нед. терапии, их значения не достигали целевых, поэтому доза была увеличена до 40 мг/сут. К 6 мес. применения розувастатина у этих больных уровень атерогенных липидов достиг целевых значений и сохранился на этом уровне: к 18 мес. в сравнении с началом терапии уровень ХС снизился на 44,8%.

Терапия розувастатином в различных дозовых режимах не сопровождалась значительным приростом АСТ, АЛТ. Наибольшее увеличение активности ферментов наблюдалось у лиц, принимавших  препарат по 40 мг/сут, соответственно, на 76% и 73%, что не превышало допустимое увеличение значений АСТ и АЛТ.

Зафиксировано повышение коэффициента адренореактивности (дисфункции) (на 24,3%), характеризующего эндотелийзависимую вазодилатацию, а также снижение жесткости сосудистой стенки — R-CAVI снизилось на 12,2%, AI — на 16,1% (табл. 1, рис. 2, 3), что свидетельствует о наличии у розувастатина более выраженных, чем у аторвастатина, плейотропных эндотелийпротективных эффектов. Это соответствует эффектам других статинов в отношении эластичности сосудистой стенки [1] и связано с торможением экспрессии геранилпирофосфата, активирующего киназы Rho-типа, которые изменяют проницаемость клеток интимы [4] и регулируют трансэндотелиальную миграцию моноцитов.

В ходе исследования установлено, что степень снижения ХС крови на фоне терапии Торвакардом 20 мг/сут и Розукардом (10 мг/сут; 20 мг/сут; 40 мг/сут) зависит от исходного уровня индекса CAVI и находится с ним в достаточно высокой обратной корреляционной связи.

Полученные результаты свидетельствуют о  наличии корреляционных связей между изменением уровня ХС крови, параметрами эластичности сосудистой стенки и степенью дисфункции сосудистого эндотелия у пациентов, принимавших аторвастатин 20 мг/сут и розувастатин в дозах 10, 20, 40 мг/сут.

Таким образом, розувастатин (Розукард) при его длительном использовании в составе комплексной терапии у больных АГ с высоким или очень высоким ССР в амбулаторно-поликлинических условиях обладает высокими гиполипиде-мическими эффектами, позволяющими снизить параметры жесткости сосудистой стенки, что тормозит ремоделирование сосудистого русла и повышает эффективность профилактики сердечно-сосудистых осложнений у этой категории больных АГ. Продемонстрированная в нашем исследовании крайне низкая гепатотоксичность Розукарда соответствует оценки токсичности брендовой формы препарата.

Список литературы

1.   Драпкина О.М., Корнеева О.Н., Зятенкова Е.В. и др. Розувастатин у пациентов с артериальной гипертензией и дислипидемией: влияние на микроциркуляцию и свойства пульсовой волны. Лечащий врач 2013; 3: 103-10

2. Иванова О.В., Рогозова А.Н., Балахонова Т.В. Определение чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии как метод оценки состояния эндотелийзависимой вазодилатации с помощью ультразвука высокого разрешения у больных с артериальной гипертензией. Кардиология 1998; 38(3): 37-41.

3.Суджаева О.А., Суджаева С.Г., Губич Т.С., Казаева Н.А. и др. Воздействие розувастатина (мертенила) на факторы риска у лиц с артериальной гипертензией. Медицинские новости 2014; 4: 34-38.

4. Amano M, Fukata Y, Kaibuchi K. Regulation and functions of Rho-associated kinase. Exp Cell Res.2000; 261:44-51.

5. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet 1992; 340: 1111-5.