СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ДЕРМАТОЛОГИИ, СВЯЗАННЫЕ С ПОБОЧНЫМИ ДЕЙСТВИЯМИ ТАРГЕТНЫХ ПРЕПАРАТОВ У БОЛЬНЫХ С ОНКОПАТОЛОГИЕЙ

В настоящее время одним из вариантов побочных эффектов использования таргетных препаратов в химиотерапии является поражения кожных покровов дистальных отделов конечностей, что описано в литературных источниках как: «hand-foot»-синдром, ладонно-подошвенный  синдром (ЛПС), (син.: ладонно- подошвенная эритродизестезия, некролитическая вербальная эритема, palmar-plantar erythrodysesthesia, PPE). [1, 2, 3]

Большие успехи получены в онкологической практике в терапии солидных опухолей последних двух десятилетий связанные с применением таргетных агентов – препаратов, нацеленных на конкретную мишень в злокачественной клетке. Тем не менее, все известные на сегодняшний день мишени в разной степени представлены на нормальных клетках организма, и, как следствие, могут повреждаться в процессе лечения. В целом таргетная терапия имеет значительно более благоприятный профиль безопасности по сравнению с традиционными цитостатиками, однако использование новых препаратов связано с появлением новых типов побочных эффектов. Эти эффекты обусловлены особенностями фармакопии самого препарата (например, моноклональные антитела) и клеточными мишенями, которые ими блокируются.

Патогенетический механизм ЛПС до конца неизвестен. Обсуждаются различные теории, одна из которых связана с прямой токсичностью препарата в результате накопление его в эпидермисе и дерме [2]. Кроме того, было сделано предположение [3], что ЛПС может быть вызван повышенной концентрацией лекарственных препаратов в дистальных отделах конечностей, что обусловлено богатой капиллярной сетью в утолщенном сосочковом слое дермы. В литературе встречаются случаи поражение кожи в области подмышечных впадин, паха, крестца и других мест травматизации кожи [4], что можно рассматривать как фактор риска для развития ЛПС.

Редко ЛПС может локализоваться и на других участках кожи, а именно в области локтевых и коленных суставов.

Lorusso D. с соавт. [4] предложил другую теорию, которая обусловлена накоплением препарата в эккриновых потовых железах ладоней и подошв и выделение его с потом. Martschick A. с соавт. [5] изучали ЛПС, вызванный антрациклинами с помощью сканирующей лазерной микроскопии для обнаружения липосомального доксорубицина в сравнение с эпирубицином и их метаболитов в коже пациентов с последующим системным введением данных препаратов в соответствии со стандартными химиотерапевтическими схемами лечения. Было обнаружено, что оба вещества выделялись на поверхность кожи через потовые железы, а затем центробежно распространялись в стороны, прежде чем проникать обратно в роговой слой. Хотя в других местах, где имеются потовые железы, таких как лоб, вещество не было обнаружено. Это может означать, что накопление в толстом роговом слое данных веществ, может послужить фактором в развитии ЛПС. Накопление и хранение таких веществ может вызывать окислительные процессы и образование свободных радикалов в коже, что так же может приводить к поражению кожи [5].

Ладонно-подошвенный синдром снижает качество жизни, вплоть до потери  способности к самообслуживанию. Часто наблюдается дозолимитирующий побочный эффект, когда симптомы становятся неуправляемыми.

К факторам риска способствующим развитию ладонно-подошвенного синдрома относят: пожилой возраст, женский пол, тяжесть общего состояния,воздействие общего облучения, тип, доза и продолжительность применяемой химиотерапии или биотерапии, длительность пауз между приемами препарата.

Классификация Национального институт рака США (NCI), так же принятая в нашей стране Российским профессиональным обществом онкологов-химиотерапевтов [6] подразделяющая ЛПС на четыре степени:

Класс 1 - изменения кожи или дерматит без боли (эритема, шелушение). Класс 2 - изменения кожи с болезненностью, без нарушения функций. Класс 3 - изменения кожи с болезненностью, нарушением функций.

По клинико-гистологическому поражению выделяют [5]:

1.    Дизестезия / парастезия, покалывание кожи рук и ног, эритема, расширение кровеносных сосудов поверхностной и дермальной сети.

2.      Дискомфорт при проведении минимальных физических движений, безболезненный отек или покраснение + отек.

3.      Болезненная эритема и отек ладоней и подошв, околоногтевая эритема и отек 2-й  степени, изолированные трещины, гистологически некротические кератиноциты в верхнем слое эпидермиса.

4. Шелушение, изъязвления 3-й степени + пузыри, некроз полный эпидермальный.

При легкой и средней степени тяжести могут возникнуть покраснение (напоминающее солнечный ожог), отек, ощущение покалывания или жжения, повышенная чувствительность, папулезная сыпь. Симптомы тяжелой формы ЛПС, включают трещины, шелушение, пузыри, язвы, сильную боль, ограничения выполнений физических действий. Препараты, наиболее часто провоцирующие ЛПС, входят в состав основных схем химиотерапии широко применяющихся в настоящее время при лечении онкопатологии. До 74% больных получающих капецитабин (кселода) имеют различные варианты проявления ЛПС, фторурацил(5-ФУ) вызывает ЛПС у 34% больных при непрерывной схеме вливания данного препарата, идарубицин — у 48% [1].

Обычно первыми проявлениями ЛПС является дизестезия, в виде ощущения покалывание кожи рук и ног, появляющиеся на 2—12-е сутки после введения препарата. Эти симптомы могут прогрессировать в течение 3—4 дней. При легком варианте наблюдается отек и покраснение на симметричных участках кожи ладоней и подошв, или других областей, и, как правило, разрешается в течение 1—2 нед. Если следующий курс химиотерапии необходимо провести не снизив дозу, то возможно ухудшение со стороны кожного процесса. Отмечено появление пузырей, шелушения, корок, изъязвлений и некроза эпидермиса [2].

ЛПС следует дифференцировать от ладонно-подошвенного экзокринного гидраденита (болезненные эритематозные папулы и узлы, внезапно возникающих на подошвах и, реже, на ладонях); узлами Ослера (болезненные, красные), которые обычно локализуются на подушечках пальцев рук или ног, являющиеся кожным проявлением инфекционного эндокардита (точный патогенез не ясен, может быть связан с осаждением иммунных комплексов или септических микроэмболов); ладонно-подошвенной эритемы, которая связана с различными физиологическими или патологическими изменениями, в том числе болезнями печени, беременностью, тиреотоксикозом и ревматоидным артритом. При заболеваниях печени и беременности (возможно вследствие высокого уровня эстрогена); нейтрофильным экзокринным гидраденитом (эритематозные папулы, бляшки или узелки, расположенные на конечностях и коже лица), могут сопровождаться зудом. Состояние возникает чаще всего у пациентов, подвергающихся химиотерапии при остром лейкозе, лимфоме Ходжкина или солидных опухолях.

Необходимым действием при развитии ЛПС, особенно когда токсичность достигает 2—4 степени тяжести, по системе оценки принятой в нашей стране Российским профессиональным обществом онкологов- химиотерапевтов [6], подразделяющая  ЛПС на четыре степени, является прекращение лечения  до регресса симптомов до 1-й степени или полного исчезновения, либо продолжение терапии с редукцией доз на 50%. Далее коррекция дозы зависит от тяжести кожного процесса.

Алгоритм коррекции дозы онкологических препаратов:

Глюкокортикостероиды, как системные и актуальные, используемые в качестве профилактики или лечения, показали себя с переменным успехом [7]. Было проведено несколько неконтролируемых серий испытаний, где наблюдалось снижение процента развития ЛПС от доксорубицина, цитарабина и доцетаксела в сочетании со стероидной терапией, в то время как другие испытания не показали положительных результатов [7].

Было изучено влияние сосудосуживающей терапии на развитие ЛПС (доставка лекарственных веществ снижается в области дистальных отделов конечностей). Локализованное охлаждение для лечения и профилактики и применение никотинового пластыря во время лечения показали положительный эффект и снижение проявлений ЛПС [7]. Также было отмечено, что использование пакетов со льдом вокруг запястья и лодыжек предотвращает развитие ЛПС в группе женщин, получавших таргетные препараты при онкогинекологических  заболеваниях.  Тем  не  менее,  нет  никаких  контролируемых  рандомизированных исследований, доказывающих положительный эффект при использовании холода в качестве снижения риска развития ЛПС [8].

Использование только местной терапии: 12,5% мочевина, диметилсульфоксид и цитопротекторный риэлтор амифостин считаются малоэффективными [7]. Смягчающие, увлажняющие крема при использовании совместно с пиридоксином и нефтепродуктами; ланолин на основе мази, содержащие гидроксихинолин, обеспечивают облегчение симптомов [7].

На основании анализа данных, полученных из литературных источников [1,2] и отечественных исследований [6], проведенных в 2011— 2012 гг. на базе кафедры и клиники кожных и венерических болезней Первого МГМУ и 10 Российских онкологических центров, были разработаны клинические рекомендации [6]. Всем пациентам, получающим химиотерапию, рекомендуется использовать солнцезащитные средства, ограничить пребывание на солнце (поскольку солнечный свет может усилить любые кожные реакции); использовать увлажняющие; избегать травм, контакта с агрессивными реагентами (моющие, чистящие средства); носить свободную, хлопчатобумажную одежду светлых тонов; рекомендовано ограничить водные процедуры; при 3— 4-й степени ЛПС – консультация дерматолога с последующим динамическим наблюдением. Чем раньше ЛПС идентифицируется, тем скорее вмешательства могут быть реализованы с надеждой на снижение тяжести ладонно-подошвенного синдрома и оптимизации химиотерапии.

Приводим случай клинического наблюдения ладонно-подошвенного синдрома: под нашим наблюдением находился больной Г., 52 лет, инвалид 1-й группы, 09.10.2014 поступил в клинику кожных и венерических болезней им. В.А. Рахманова при Первом МГМУ им. И.М. Сеченова, Москва. Из сопутствующих заболеваний: олигодендроглиома лобно-теменной области; Эпи статус. Прооперирован 13.03.2014 —стереотаксическая биопсия объемного образования правого полушария; 16.03.2014 — удаление внутримозговой гематомы теменной области. Считает себя больным с 16.05.2014, когда проходил лечение в НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко. На фоне специализированного лечения опухолевого процесса, было назначено лечение цитостатическими препаратами финлепсин, химиотерапия фотемустин (однократно 3 курса 1 раз в 2 недели в/в капельно). На 3-й день после третьего приема химиотерапевтического препарата, больной отметил появление высыпаний в виде пузырьков на нижних конечностях. В связи с ухудшением общего состояния был госпитализирован в городскую клиническую больницу № 14 им. В.Г. Короленко, где и проходил стационарное лечение с 09.06 по 30.06.2014, был установлен диагноз токсидермии буллезной формы. В клинике проводилось следующее лечение: дексаметазон 8мг в/м №7; антибиотикотерапию, антигистаминные препараты, местно: фукорцин; дерматоловая мазь.. Динамики со стороны кожного процесса не наблюдалось, в связи с чем был направлен 09.10.2014 в стационар, в клинику кожных и венерических болезней им. В.А. Рахманова при Первом МГМУ им. И.М. Сеченова, Москва.

Состояние при поступлении оценивалось как тяжелое. Больной заторможен, контактен. Температура тела 36,6°С; артериальное давление 130/90 мм.рт.ст., пульс 80 ударов в 1 мин.

Поражение кожи хронического воспалительного характера. Высыпания распространенные, локализованы на коже обеих голеней, тыльных поверхностях кистей и стоп (Рисунки 1, 2). Сыпь представлена единичными папулезными элементами, обширными эрозиями, покрытыми геморрагическими корками до 0,5 см в диаметре. Кожа нижних конечностей синюшно-багрового цвета. Высыпания представлены дряблыми пузырями с гнойно- геморрагическим содержимым, фолликулярными пустулами, округлых очертаний от 0,2 до 0,5 см в диаметре. Множественные язвенные дефекты, неправильных очертаний, различных размеров (от 1,5 до 5 см в диаметре), плотные гнойно-геморрагические корки (при отделении корок – серозно-гнойное отделяемое). Дно язв покрыто вялыми грануляциями. По периферии воспаленный  валик с отслаивающимся эпидермисом, множественные точечные эрозии (Рисунок 2). Кожа вне очагов сухая, тургор и эластичность снижена. Отмечено мелкопластинчатое шелушение на передней поверхности плеч; дермографизм розовый, стойкий; слизистые оболочки не изменены; волосы не поражены; ногтевые пластины на верхних и нижних конечностях деформированы, утолщены, отмечается отслаивание ногтевого края пластины, изменение цвета на фоне применения анилиновых красителей. Субъективно в местах высыпаний интенсивная болезненность, чувство жжения, стянутости кожи.

Данные клинического и биохимического анализа крови в пределах нормы; в моче – микрогематурия. Диагноз: полиморфно-дермальный ангиит, язвенно-некротический тип.

При появлении высыпаний на верхних и нижних конечностях, прием химиотерапевтического препарата был прекращен.

В стационаре проводили  следующее лечение: дексаметазон  0,0005г по 8 таблеток  в  сутки (13дней); аспаркам 350мг по 1 таблетке 3 раза в день (13 дней); ранитидин 150мг по 1 таблетке 2 раза в день (13 дней); супрастин 0,025г по 1 таблетке 2 раза в день (13 дней); азитромицин 0,25г по 1 таблетке 2 раза в день (7 дней); диклофенак 100мг (13 дней); цефтриаксон 1 г 2 раза в день в/м (5 дней); метронидазол 0,25г 3 раза в день (5 дней); верошпирон 0,025 г 2 раза в день (5дней). Местно: утром примочки с хлоргексидином, вечером повязки с левомеколем.

На фоне проводимой терапии отмечено уменьшение отечности в области высыпаний (Рисунок 3), очаги эпителизации, уменьшение гнойного отделяемого (субъективно уменьшение болезненности и жжения), регресс высыпаний на 70--80%, эпителизация на 28—30-е сутки, после чего пациент был выписан под амбулаторное наблюдение (Рисунок 4).

Особенность данного случая заключается в том, что у пациента развилась тяжелая форма «hand-foot»- синдрома, требующая длительного стационарного лечения и коррекции специфической противоопухолевой терапии со стороны онкологов-химиотерапевтов. Кожные реакции на фоне таргетной терапии являются достаточно частыми побочными эффектами, учитывая распространенность использования данных препаратов, в связи с чем такие случаи неоднократно будут встречаться в практике дерматологов.

Список литературы

1.     Beveridge R. A., Kales A. N., Binder R. A., Miller J. A., Virts S. G. Pyridoxine (B6) and amelioration of hand/foot syndrome [abstract 393]. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1990; 9 (Suppl): 102a.

2.     Yarbro C.H., Frogge M.H., Goodman M. Cancer Symptom Management. Sudbury: Jones and Bartlett Publishers.2004; 3rd ed.

3.     Lotem M., Hubert A., Lyass O., Goldenhersh M. A., Ingber A., Peretz T. et al. Skin toxic effects of polyethylene glycol-coated liposomal doxorubicin. Arch. Dermatology. 2000; 136(12): 1475—80.

4.     Lorusso D., Di Stefano A., Carone V., Fagotti A., Pisconti S., Scambia G. Pegylated liposomal doxorubicin- related palmar-plantar erythrodysesthesia («hand-foot»- syndrome). Annals of Oncology. 2007; 18(7): 1159— 1164. doi:

5.     Martschick A., Sehouli J., Patzelt A., Richter H., Jacobi U., Oskay-Ozcelik G. et al. Pathogenetic mechanism of anthracycline-induced palmar-plantar erythrodysesthesia. Anticancer Research. 2009; 29(6): 2307—2314.

6.     Болотина Л.В., Горбунова В.А., Кононенко И.Б., Моисеенко В.М., Орлова Е.В. и др. Сборник «Практические рекомендации по лечению злокачественных опухолей и практические рекомендации по поддерживающей терапии в онкологии». Москва: RUSSCO. 2014; 3: 371—374. [Bolotina L.V., Gorbunova V.A., Kononenko I.B., Moisenko V.M., Orlova E.V. et al. Practice guidelines for treatment and maintenance therapy in oncology. Moscow: RUSSCO. 2014; 3: 371—374]. (in Russian).

7.     Lipworth A. D., Robert C., Zhu,A. X. Hand-foot syndrome (hand-foot skin reaction, palmar-plantar erythrodysesthesia): Focus on Sorafenib and Sunitinib. Oncology. 2009; 77(5): 257—271.

8.     Mangili G., Petrone M., Gentile C., De Marzi P., Vigano R., Rabaiotti E. Prevention strategies in palmar-plantar erythrodysesthesia onset: The role of regional cooling. Gynecologic Oncology. 2008; 108(2): 332—335.